Hesja-Darmstadt była członkiem Konfederacji Reńskiej Napoleona podczas wojen napoleońskich. Szybko rozwijająca się w okresie mediatyzacji Hesja-Darmstadt stała się połączeniem mniejszych państw niemieckich, takich jak elektorat Kolonii. Kulminacją tej mozaiki prawnej był dekret Ludwika I z dnia 1 października 1806 r., na mocy którego zniesiono dawne posiadłości terytorialne, co zmieniło Hesję-Darmstadt „z mozaiki fragmentów patrymonialnych w scentralizowaną monarchię absolutną”. Księstwo Westfalii, które Hesja-Darmstadt otrzymała w 1803 roku, zostało scedowane na rzecz Królestwa Prus podczas Kongresu Wiedeńskiego. Hesja-Darmstadt otrzymała jednak rekompensatę w postaci pewnych terytoriów na zachodnim brzegu Renu, w tym ważną twierdzę federalną w Moguncji.
Sąsiedni landgraf Hesji-Kassel poparł Prusy przeciwko Napoleonowi i został wchłonięty przez Królestwo Westfalii. Na Kongresie Wiedeńskim Hesja-Kassel została przywrócona jako elektorat Hesji. Aby odróżnić oba państwa heskie, Wielkie Księstwo zmieniło w 1816 r. nazwę na Wielkie Księstwo Hesji i Renu (Großherzogtum Hessen und bei Rhein).
W 1867 r. północna połowa Wielkiego Księstwa (Górna Hesja) stała się częścią Konfederacji Północnoniemieckiej, podczas gdy połowa Wielkiego Księstwa na południe od Menem (Starkenburg i Hesja Reńska) pozostała poza nią. W 1871 r. stało się ono państwem składowym Cesarstwa Niemieckiego. Ostatni Wielki Książę, Ernst Ludwik (wnuk królowej Wiktorii i brat cesarzowej Rosji Aleksandry), został usunięty z tronu pod koniec I wojny światowej, a kraj został przemianowany na Ludowe Państwo Hesji (Volksstaat Hessen).
Po II wojnie światowej większa część kraju związkowego połączyła się z Frankfurtem nad Menem, obszarem Waldeck (województwo reńskie) i byłą pruską prowincją Hesja-Nassau, tworząc nowy kraj związkowy Hesja. Z Hesji-Nassau wyłączono okręg Montabaur oraz część Hesji-Darmstadt na lewym brzegu Renu (Hesja Reńska), która stała się częścią kraju związkowego Nadrenia-Palatynat. (Bad) Wimpfen – eksklawa Hesji-Darmstadt – stał się częścią Badenii-Wirtembergii, w powiecie Sinsheim. W wyniku plebiscytu 29 kwietnia 1951 roku Bad Wimpfen zostało przeniesione z okręgu Sinsheim do okręgu Heilbronn. Zmiana na Heilbronn została przeprowadzona 1 maja 1952 r.
.