(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
Proliferacja jest fizjologicznym procesem podziału komórek, który zachodzi w prawie wszystkich tkankach, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia liczby komórek. Mitoza jest głównym sposobem podziału komórek u eukariotów, np. u organizmów wielokomórkowych w sposób mitotyczny w celu zwiększenia liczby komórek somatycznych. Podczas podziału mitotycznego komórki, pojedyncza komórka macierzysta dzieli się, aby wyprodukować dwie komórki córki, aby zastąpić komórki, które zostały zranione lub umarły, więc proliferacja komórek jest określona przez równowagę między podziałami komórek i utratą komórek poprzez śmierć komórki lub różnicowanie. Proces proliferacji komórek odgrywa kluczową rolę od czasu embriogenezy do rozwoju całego organizmu z zarodka jedno- lub dwukomórkowego i kontynuuje swoją krytyczną rolę w utrzymaniu homeostazy tkanek dorosłych poprzez recykling starych komórek z nowymi komórkami.
Przegląd proliferacji komórek
Wczesny rozwój charakteryzuje się szybką proliferacją komórek embrionalnych, które następnie różnicują się w celu wytworzenia wielu wyspecjalizowanych typów komórek, które tworzą tkanki i narządy wielokomórkowych zwierząt. W miarę różnicowania się komórek ich tempo proliferacji zazwyczaj maleje, a większość komórek u dorosłych zwierząt jest zatrzymana w fazie G0 cyklu komórkowego. Kilka typów zróżnicowanych komórek nigdy nie dzieli się ponownie, ale większość komórek jest w stanie wznowić proliferację w miarę potrzeb, aby zastąpić komórki, które zostały utracone w wyniku urazu lub śmierci komórki. Ponadto, niektóre komórki dzielą się w sposób ciągły przez całe życie, aby zastąpić komórki, które mają wysokie tempo obrotu u dorosłych zwierząt. Proliferacja komórek jest zatem starannie zrównoważona ze śmiercią komórek, aby utrzymać stałą liczbę komórek w dorosłych tkankach i organach.
Ogólnie, komórki dorosłych zwierząt mogą być pogrupowane w trzy kategorie w odniesieniu do proliferacji cell.
- Pierwsza kategoria, taka jak ludzkie kardiomiocyty, nie jest już w stanie proliferować. Są one produkowane, różnicowane i zachowywane przez całe życie organizmu podczas rozwoju embrionalnego. Nigdy nie zostaną zastąpione, nawet jeśli zostały utracone z powodu urazu.
- W przeciwieństwie do pierwszej kategorii, drugi może wznowić proliferację, gdy wejdzie w etap G0 cyklu komórkowego, w tym fibroblastów skóry, komórek mięśni gładkich, komórek śródbłonka, które linii naczyń krwionośnych i komórek nabłonkowych większości narządów wewnętrznych, takich jak wątroba, trzustka, nerki, płuc, prostaty i piersi.
- Trzecia kategoria, w tym komórki krwi, komórki nabłonka skóry i komórki nabłonka wyściełającego przewód pokarmowy, ma krótki okres życia i musi być zastąpiony przez ciągłą proliferację komórek w dorosłych zwierząt. W ich obrębie, w pełni zróżnicowane komórki nie proliferują same z siebie. Zamiast tego są one zastępowane poprzez proliferację komórek mniej zróżnicowanych, zwanych komórkami macierzystymi.
Regulacja proliferacji komórek
- Faktory wzrostu
Szeroka gama czynników wzrostu łączy się z receptorowymi kinazami tyrozynowymi (RTK), które są drugim głównym typem receptorów powierzchni komórki, w celu regulacji proliferacji komórek, różnicowania i przeżycia komórek.
Fibroblastyczne czynniki wzrostu (FGFs) są rodziną czynników wzrostu zaangażowanych w gojenie ran i angiogenezę. Wśród różnych członków tej rodziny, FGF-2 i FGF-4 wykazały zwiększoną proliferację ludzkich komórek in vitro. FGF sygnalizuje proliferację poprzez kaskadę kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) w różnych typach komórek.
FGF wiążą receptory czynnika wzrostu fibroblastów (FGFRs), naskórkowe czynniki wzrostu (EGFs) wiążą receptory naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRs), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i płytkowy czynnik wzrostu (PDGF) wiążą PDGFR, a czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) wiąże c-Met, co powoduje aktywację kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K), przekształcającej PIP2 w PIP3 i aktywującej Akt/kinazę białkową B (PKB) oraz kinazę białkową aktywowaną mitogenami (MAPK) Erk. Fosforylowana Erk albo wchodzi do jądra i aktywuje transkrypcję genów proliferacji komórkowej, takich jak c-myc, albo aktywuje receptory downstream, takie jak Rsk, które następnie aktywują geny proliferacji.
- Białka morfogenetyczne kości (BMP)
Białka morfogenetyczne kości (BMP) należące do nadrodziny TGFβ są znane z wpływu na tworzenie kości. Zarówno BMP-2, jak i BMP-3 mogą zwiększać proliferację komórek. Ponieważ wszystkie te czynniki wpływają na tworzenie kości w różnym tempie, a niektóre mają większy wpływ na proliferację, można zastosować synergistyczne pary tych czynników wzrostu w optymalnych dawkach i w określonych punktach procesu regeneracji kości.
Seryna odgrywa również istotną rolę w syntezie biomolekuł, które wspomagają proliferację komórek. Sygnalizacja TGFβ zachodzi, gdy TGFβ lub czynniki z tej rodziny wiążą receptor kinazy serynowo-treoninowej typu II rekrutujący inne takie białko transmembranowe (receptor I). Receptor I fosforyluje podstawowe wewnątrzkomórkowe cząsteczki SMAD, powodując ich translokację do jądra i specyficzną transkrypcję genów. Receptorem I może być ALK-1, ALK-2, ALK-3 lub ALK-6, które sygnalizują SMAD 1, SMAD 5 i SMAD 8, lub ALK-4, ALK-5 lub ALK-7, które sygnalizują SMAD 2 i SMAD 3. Sygnalizacja poprzez SMAD 1, SMAD 5 lub SMAD 8 jest wymagana do różnicowania chondrocytów, podczas gdy sygnalizacja poprzez SMAD 2 lub SMAD 3 blokuje różnicowanie chondrocytów. TGFβ i członkowie tej rodziny czynników wzrostowych mogą również sygnalizować poprzez szlaki kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), GTPazy Rho i kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K). Z drugiej strony, stwierdzono, że mitogenne działanie BMP-3 jest mediowane przez sygnalizację TGFβ/aktywiny, a nie przez żaden ze szlaków sygnalizacji MAPK, przy czym kluczowymi uczestnikami są ALK-4 oraz SMAD 2 i SMAD 3.
- Wewnątrzkomórkowa domena Notch1 (NICD)
Sygnalizacja Notch jest głównie aktywowana, gdy ligandy z rodziny DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) aktywują receptory Notch na sąsiadujących komórkach. Powoduje to uwolnienie i jądrową lokalizację wewnątrzkomórkowej domeny Notcha (NICD), która wraz z regulatorami transkrypcji modyfikuje ekspresję genów docelowych. Wykazano, że nadekspresja wewnątrzkomórkowej domeny Notch1 (NICD) hamuje proliferację komórkową i zmienia fenotyp neuroendokrynny komórek raka rdzeniastego tarczycy.
Proliferacja komórek w patofizjologii
Rak może być wynikiem nieprawidłowej proliferacji każdego typu komórek. Najważniejsze dla pacjenta jest rozróżnienie między nowotworami łagodnymi, które pozostają ograniczone do miejsca pochodzenia, a nowotworami złośliwymi, które mogą wkraczać do normalnych tkanek i rozprzestrzeniać się po całym organizmie. PSAT1 jest genem kodującym białko aminotransferazy fosfoserynowej, która katalizuje biosyntezę seryny. Wcześniejsze badania wykazały, że PSAT1 odgrywa istotną rolę w proliferacji komórek, ponieważ działa jako onkogen w raku jelita grubego i niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC). PSAT1 ulega nadekspresji w raku jelita grubego, gdzie przyczynia się do proliferacji komórek i chemiooporności, co skutkuje złym rokowaniem. PSAT1 jest znacząco podwyższony w ER-negatywnym raku piersi i koreluje z gorszym rokowaniem pacjentek. Ponadto stwierdzono, że PSAT1 jest regulowany przez ATF4, który następnie aktywuje szlak GSK-3β/β-katenina. Skutkowało to zwiększeniem ekspresji cykliny D1 i promowaniem proliferacji komórek. Analiza statystyczna wielu wyników wykazała, że podwyższenie PSAT1 było skorelowane z rozwojem guza i złym rokowaniem. Obserwacje te skłoniły nas do spekulacji na temat roli PSAT1 w inicjacji i rozwoju ER-ujemnego raka piersi.