Zmieniająca reguły gry klasa leków do immunoterapii wydłuża przeżywalność w czerniaku

Kiedy Jedd Wolchok rozpoczął pracę w dziedzinie czerniaka 20 lat temu, średnia długość życia pacjenta z zaawansowaną chorobą wynosiła sześć lub siedem miesięcy.

Teraz jego poczekalnia jest pełna ludzi wracających na trzeci lub czwarty rok obserwacji, dzielących się swoimi historiami przeżycia z nowo zdiagnozowanymi, dając nadzieję tam, gdzie jeszcze dziesięć lat temu było jej niewiele.

„To daje ci poczucie ludzkiego wpływu”, mówi Wolchok, onkolog medyczny i dyrektor Parker Institute for Cancer Immunotherapy w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku, zajmującym piąte miejsce w rankingu Nature Index pod względem wyników badań nad rakiem.

Transformacyjne leczenie

Za tą transformacją wskaźników przeżywalności czerniaka stoi klasa leków zwanych inhibitorami punktów kontrolnych, z których pierwszy został zatwierdzony dziewięć lat temu. Inhibitory punktów kontrolnych są formą immunoterapii nowotworów – leczenia, które stymuluje odpowiedź immunologiczną na komórki nowotworowe. Inhibitory punktów kontrolnych nie są pierwszą formą immunoterapii nowotworów, ale jak dotąd należą do najbardziej skutecznych, zwłaszcza w przypadku czerniaka. Mają również duży wpływ na nowotwory płuc i dróg moczowych. „Czerniak jest najbardziej wrażliwym typem nowotworu na inhibitory punktów kontrolnych” – mówi James Larkin, onkolog medyczny z Royal Marsden Hospital w Londynie. Nikt jednak nie jest pewien, dlaczego tak się dzieje. Niektórzy pacjenci dobrze reagują na inhibitory punktów kontrolnych, ale inni w ogóle nie reagują z powodów, które również nie zostały jeszcze poznane.

Inhibitory punktów kontrolnych działają poprzez uniemożliwianie komórkom nowotworowym przechwytywania, a tym samym unikania, komórkowej odpowiedzi immunologicznej, która powinna je eliminować. Ich odkrycie nastąpiło pod koniec lat 90-tych, kiedy dwie grupy badaczy ze Stanów Zjednoczonych i Japonii odkryły serię interakcji pomiędzy receptorami na powierzchni komórek i białkami, które prowadziły do śmierci komórek T układu odpornościowego.

Komórki T są komórkami, które normalnie prowadzą walkę z rakiem i innymi zagrożeniami. Mają na swojej powierzchni receptor zwany PD-1 (białko programowanej śmierci komórki 1). Kiedy ten receptor jest zaangażowany, wyzwala on komórki T do rozerwania – jeden z wielu punktów kontrolnych, które ewoluowały, aby pomóc utrzymać układ odpornościowy przed nadmierną reakcją.

Białko, które angażuje ten receptor, to PD-L1 (PD ligand 1). Okazuje się, że wiele ludzkich nowotworów również wytwarza PD-L1, czynnik, którego nowotwory używają do porwania punktu kontrolnego i zaangażowania receptora śmierci komórek T, aby zatrzymać odpowiedź przeciwko nim.

Naukowcy wykazali, że zahamowanie tego porwanego przez nowotwór punktu kontrolnego może wyzwolić odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi.

Poczucie możliwości

Pierwszy lek z grupy inhibitorów punktów kontrolnych, ipilimumab, został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w marcu 2011 r. do leczenia czerniaka, który się rozprzestrzenił lub którego nie można było leczyć chirurgicznie. W porównaniu ze szczepionką przeciwko czerniakowi, która sama jest nowym podejściem terapeutycznym poddawanym próbom, lek ten znacznie poprawił wskaźniki przeżycia. Chociaż lek zadziałał tylko u około jednego na pięciu pacjentów, korzyści u tych pacjentów były dramatyczne, mówi Larkin. „Naprawdę mieliśmy wtedy poczucie możliwości.”

Ipilimumab był następnie pembrolizumab we wrześniu 2014 roku, a nivolumab zaledwie trzy miesiące później. Wszystkie te, a także nowsze inhibitory punktów kontrolnych, są obecnie w powszechnym użyciu, chociaż są drogie dla pacjentów, szczególnie w krajach bez publicznych systemów ubezpieczeń zdrowotnych. Kurs dożylnej terapii inhibitorami punktów kontrolnych może kosztować 150 000-250 000 USD rocznie.

Najbardziej spektakularne wyniki dotychczasowej terapii inhibitorami punktów kontrolnych pochodzą z badań łączących dwa różne inhibitory punktów kontrolnych, takie jak ipilimumab i niwolumab. Larkin i Wolchok brali udział w badaniu CheckMate 067, które rozpoczęło się w lipcu 2013 roku i porównywało sam ipilimumab z samym niwolumabem oraz z ipilimumabem plus niwolumabem u 945 osób z zaawansowanym, nieleczonym czerniakiem.

„Było to badanie zaślepione, więc nie wiadomo było, jakie leczenie otrzymują pacjenci” – mówi Larkin. „I to było naprawdę uderzające, że niektórzy pacjenci, którzy mieli objawy lub byli dość chorzy, poprawiali się naprawdę, naprawdę szybko, czego nigdy wcześniej nie widzieliśmy.”

Połączenie było tak skuteczne, że praca opublikowana w New England Journal of Medicine pod koniec 2019 roku wykazała, że 52% pacjentów żyło po pięciu latach, w porównaniu z 44% pacjentów na samym niwolumabie i 26% pacjentów na samym ipilimumabie (J. Larkin i wsp. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Jak to często bywa w przypadku badań klinicznych, inhibitory punktów kontrolnych były najpierw testowane u najciężej chorych pacjentów, tych, których rak był nieuleczalny za pomocą operacji lub który rozprzestrzenił się pomimo istniejących metod leczenia. Ale z każdym nowym badaniem wykazującym bezprecedensowe wskaźniki przeżycia, pojawiłyby się pytania, czy leki te powinny być stosowane na wcześniejszym etapie choroby, nawet przed jej rozprzestrzenieniem.

Grant McArthur, onkolog medyczny i szef laboratorium onkologii molekularnej w Peter MacCallum Cancer Centre w Melbourne w Australii, mówi, że inhibitory punktów kontrolnych przyniosły zmianę paradygmatu w leczeniu czerniaka. „Widzimy pacjentów, którzy wcześniej mieliby duże, skomplikowane zabiegi chirurgiczne, które wiążą się ze znaczną zachorowalnością, a teraz zaczynają od inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego” – mówi. „Pomysł, że immunoterapia mogłaby zastąpić chirurgię, jest rozważany po raz pierwszy.”

Nie wszystkie wiadomości są dobre. Inhibitory punktów kontrolnych mają potencjalnie poważne skutki uboczne, wiele z nich jest wynikiem nadmiernie aktywnej odpowiedzi immunologicznej, która jest związana z zapaleniem jelit, płuc, serca, skóry i innych narządów. A około połowa pacjentów z zaawansowaną chorobą nie reaguje tak spektakularnie lub w ogóle na inhibitory punktów kontrolnych.

Niektórzy przeżywają dłużej, niż mogliby bez leczenia, lub mają dłuższy okres do czasu postępu choroby. Jednak w badaniu CheckMate 067 stwierdzono, że 48% pacjentów zmarło w ciągu pięciu lat, pomimo leczenia kombinacją inhibitorów punktów kontrolnych. Wyczuwalna jest frustracja związana z tym, dlaczego nikt nie potrafi tego wyjaśnić. Jest to aktywny obszar badań i pojawiają się pierwsze sugestie na temat tego, co może być czynnikiem decydującym. Jednym z tropów jest to, że ludzie, którzy wydają się odnosić największe korzyści z inhibitorów punktów kontrolnych, to ci, których układy odpornościowe już podejmują walkę, kiedy rozpoczynają leczenie, mówi Wolchok.

„Najlepsze dowody na to pochodzą z badań patologicznych, które wykazały, że guzy, w których już znajdują się limfocyty T, to te, w których obserwuje się odpowiedzi”, mówi. „To, co ogólnie robią inhibitory punktów kontrolnych, to umożliwienie wcześniej istniejącej odpowiedzi immunologicznej, aby stała się bardziej skuteczna.”

Istnieją również dowody na to, że pacjenci z nowotworami spowodowanymi przez pewną chorobę genetyczną zwaną niedoborem naprawy niedopasowania mogą faktycznie lepiej reagować na inhibitory punktów kontrolnych, niezależnie od rodzaju nowotworu.

Into the unknown

Inną cechą, która wydaje się być powiązana z lepszymi wskaźnikami odpowiedzi, jest to, co nazywa się obciążeniem mutacyjnym guza, czyli liczba mutacji genetycznych obecnych w genomie nowotworu danej osoby. Podobnie jak narażenie na dym papierosowy powoduje mutacje, które są wspólne dla raka płuc, narażenie na promieniowanie ultrafioletowe powoduje zestaw mutacji, które są wspólne cechy raka skóry. Ale osoby z rakiem skóry, który rozwija się w częściach ciała mniej narażonych na działanie promieni słonecznych, mogą mieć mniejsze obciążenie mutacjami, a to wydaje się czynić je mniej prawdopodobnymi w odpowiedzi na inhibitory punktów kontrolnych.

„Hipoteza jest taka, że nowotwory, które mają wiele mutacji, mają wiele nieprawidłowo wyglądających białek, co sprawia, że wyglądają inaczej niż normalne komórki, z których pochodzą”, mówi Wolchok. „To jest coś, co układ odpornościowy na poziomie podstawowym jest w stanie zbadać.”

Gdy weźmiemy pod uwagę wskaźniki przeżycia wśród osób, które reagują na inhibitory punktów kontrolnych, czy nadszedł czas, aby zacząć mówić o lekarstwie na czerniaka? Onkolodzy są nieufni wobec tego słowa, wolą mówić o długotrwałym przeżyciu, które samo w sobie jest nowym pojęciem w czerniaku.

„Jeśli nie masz już choroby, która 20 lat temu dawała przeżycie od sześciu do dziewięciu miesięcy, a okazuje się, że jesteś długotrwale wyleczony, jak to wygląda?” pyta Larkin. „Leczenie przerzutowych guzów litych nie jest czymś, z czym mieliśmy do czynienia wcześniej”

.