Ameliorarea rapidă a calcifilaxiei după tratamentul cu pamidronat intravenos la un pacient cu insuficiență renală cronică

Introducere

Calcifilaxie, denumită și arteriopatie uremică calcifică, este o boală rară caracterizată prin calcifierea mediană a arterelor mici și ischemia țesutului subcutanat, ducând adesea la necroza grăsimii subcutanate și a pielii. Ea afectează în principal femeile cu insuficiență renală cronică și/sau obezitate. Conform unor studii recente, calcificarea pare să apară mai frecvent decât se credea anterior, cu o incidență de 1% pe an și o prevalență de 4% la pacienții dializați .

Patogenia calcificării este slab înțeleasă, iar tratamentul acesteia este în mare parte empiric și oarecum controversat. Studii recente au subliniat rolul crucial al unei abordări terapeutice multidisciplinare care se concentrează pe corectarea anomaliilor care stau la baza concentrațiilor plasmatice de calciu și fosfor (utilizând lianți de fosfat care nu conțin calciu), îngrijirea locală a plăgilor cu debridarea țesuturilor necrotice și tratamentul agresiv al complicațiilor infecțioase . Utilitatea paratiroidectomiei, a terapiei cu corticoizi și a terapiei cu oxigen hiperbaric rămâne controversată. Cu toate acestea, în pofida tratamentelor intensive combinate, prognosticul calicifilaxiei rămâne slab: supraviețuirea globală la 1 an este de 45%, iar supraviețuirea la 5 ani este de 35%, cu un risc relativ de deces de 8,5 în comparație cu alți pacienți dializați .

Bisfosfonații au un puternic efect inhibitor asupra activității osteoclastelor și resorbției osoase și sunt utilizați pe scară largă în tratamentul osteoporozei, al hipercalcemiei tumorale și al bolii Paget. Unele studii anterioare au arătat că bifosfonații au, de asemenea, efecte benefice asupra evoluției calcifilaxiei experimentale și a calcinozei tumorale cu răspuns inflamator sistemic . În conformitate cu aceste ultime observații, am decis să tratăm cu pamidronat o femeie cu insuficiență renală cronică și calcifilaxie care se agravează rapid. Acest tratament a adus o ameliorare spectaculoasă și rapidă a stării clinice a pacientei și o scădere rapidă a sindromului inflamator. Raportăm acest caz, care este, după cunoștințele noastre, primul în care un bifosfonat a fost utilizat pentru a trata un pacient cu calcifilaxie.

Cazul

O femeie obeză în vârstă de 59 de ani (indice de masă corporală: 40,1 kg/m2), cu un istoric îndelungat de diabet de tip 2 și insuficiență renală cronică progresivă, a fost internată în spitalul nostru în mai 2003 pentru pericardită uremică și dureri extrem de severe la nivelul picioarelor. Durerea la picioare a început cu câteva luni înainte de spitalizare și a crescut progresiv până la un asemenea punct încât a împiedicat mersul și nu a mai răspuns la un simplu tratament analgezic. La internare, medicația pacientului mai includea l-tiroxină 0,1 mg/zi, furosemid 80 mg/zi, epoetin-β 10 000 UI/săptămână, insulină 12 UI/zi și benazepril 5 mg/zi. La examenul clinic, s-a înregistrat o stare generală diminuată și edeme generalizate. Temperatura corporală a fost de 37,3°C, iar tensiunea arterială de 180/100 mmHg. La auscultația cardiacă exista un freamăt pericardic. Examinarea picioarelor a evidențiat mai multe leziuni eritematoase ale pielii și o indurație a ambelor viței și a feței mediale a coapselor, care era extrem de dureroasă la palpare. La nivelul gambelor s-au observat trei ulcerații necrotice cu diametrul de 2-3 cm, cu marginea purpurie. Pulsurile periferice erau palpabile și nu existau semne de neuropatie periferică. Rezultatele de laborator au inclus glucoză 6,6 mmol/l, uree 35,2 mmol/l, creatinină serică 628 µmol/l, sodiu 138 mmol/l, potasiu 6,3 mmol/l, calciu ionizat 0,94 mmol/l, fosfat 2.85 mmol/l, hormon paratiroidian intact 226 ng/l, albumină 28,7 g/l, proteină C reactivă (CRP) 156 mg/l, hemoglobină 81 g/l, leucocite 7,3 G/l, trombocite 282 G/l și clearance-ul creatininei 4 ml/min. Ecocardiografia a evidențiat un mic revărsat pericardic, iar ecografia Doppler a picioarelor a exclus o tromboză venoasă profundă. Terapia inițială a constat în hemodializă intensivă zilnică timp de 10 zile, urmată de dializă de 4 h de trei ori pe săptămână (cu un dializat de calciu de 2,5 mEq/l), tratament antibiotic pentru suspiciunea de infecție cutanată și opiacee pentru controlul durerii. La sfârșitul primei săptămâni de spitalizare, am efectuat o radiografie simplă a coapselor, care a evidențiat o calcificare vasculară extinsă a arterelor mari și mici. O biopsie cutanată a evidențiat o paniculită necrozantă cu calcificare medială a arterelor mici, tipică pentru calcifiază. În următoarele 2 săptămâni, în ciuda normalizării produsului de calciu-fosfat, a îngrijirii locale a plăgii și a antibioticelor, starea clinică a continuat să se înrăutățească, cu exacerbarea durerii și creșterea CRP până la 368 mg/l. În acel moment am decis să începem un tratament cu pamidronat intravenos (cinci doze de 30 mg de Aredia® de 30 mg în zilele 23, 25, 29, 30 și 48 de spitalizare), fără nicio altă modificare concomitentă a tratamentului. Tratamentul a fost bine tolerat și, imediat după 48 de ore de la prima doză de pamidronat, starea clinică a început să se amelioreze: valorile CRP au scăzut rapid până la 20 mg/l (figura 1), iar durerea la nivelul picioarelor s-a rezolvat simultan, ceea ce ne-a permis să oprim terapia cu opiacee. Cele trei ulcere s-au vindecat în decurs de o lună, iar pacientul a fost externat la 5 săptămâni de la prima doză de pamidronat.

La șase săptămâni de la externare, pacientul a observat o reapariție a durerii la nivelul picioarelor („aceeași durere ca atunci când a început calciflaxia”, a spus pacientul). Din nou, după o doză suplimentară de 30 mg de pamidronat, simptomele au dispărut în câteva zile. Ulterior, pacientul a rămas total lipsit de dureri, nu a existat nicio reapariție a leziunilor cutanate, iar CRP-ul a rămas stabil la ∼20 mg/l. O radiografie de control a vițeilor, efectuată 6 luni mai târziu, nu a evidențiat nicio modificare a gradului calcificărilor vasculare.

Discuție

Calcificarea este o paniculită necrotizantă simetrică dureroasă și simetrică asociată cu calcificări mediale ale arterelor de dimensiuni mici și medii. În funcție de distribuția leziunilor, distingem două forme de boală: în forma distală leziunile sunt limitate la viței și antebrațe, în timp ce în forma proximală acestea afectează și coapsele și peretele abdominal. O distribuție proximală a leziunilor și prezența ulcerelor cutanate sunt asociate cu un prognostic foarte prost . În forma proximală rata de supraviețuire este de 23% (față de 63% în forma distală), iar în cazul în care apar ulcerații cutanate aceasta este de numai 11% (față de 79% în forma non-ulceroasă) , principala cauză a mortalității ridicate fiind infecția .

În cazul de față de calcificare ulceroasă proximală dovedită prin biopsie, cel mai frapant aspect a fost ameliorarea rapidă și spectaculoasă a bolii după terapia cu pamidronat. La momentul respectiv, calciflaxia evolua rapid la pacientul nostru, cu înrăutățirea stării clinice, exacerbarea durerii și creșterea rapidă a CRP în ciuda dializei cu dializă cu dializat cu conținut scăzut de calciu, a îngrijirii agresive a plăgii și a antibioterapiei timp de 3 săptămâni. În acel moment am decis să începem terapia cu pamidronat și noi înșine am fost destul de surprinși să constatăm că, imediat după 48 de ore de la administrarea primei doze de medicament, evoluția dramatică a bolii s-a schimbat brusc. Starea clinică a pacientului a început să se amelioreze, iar durerea s-a ameliorat rapid, la fel ca și sindromul inflamator. Ulcerele s-au vindecat ulterior, de asemenea, foarte rapid, în doar 4 săptămâni. Această schimbare rapidă a evoluției bolii a avut loc fără nicio altă modificare concomitentă a terapiei sau a prescripției de dializă și sugerează cu tărie un efect puternic al pamidronatului.

Din câte știm noi, aceasta este prima raportare a utilizării unui bifosfonat în tratamentul unui pacient cu calcifilaxie. De ce am luat în considerare pamidronatul? Două argumente au stat la baza deciziei noastre. În primul rând, două studii pe animale au arătat că bifosfonații pot preveni în mod eficient calcifilaxia experimentală . Desigur, există mai multe diferențe între aceste modele animale de calcifilaxie și boala umană, dar în ambele studii, bifosfonații au fost destul de eficienți în prevenirea leziunilor necrotice asociate cu boala. În al doilea rând, o lucrare recentă a raportat tratamentul cu succes al unui caz de calcinoză tumorală asociată cu pirexie și răspuns inflamator sistemic pentru care prescrierea de pamidronat (trei doze de 30 mg) a indus dispariția febrei în câteva zile și o normalizare a CRP-ului în 2 săptămâni. În acest din urmă caz, autorii au decis să utilizeze pamidronat cu ipoteza că sindromul inflamator ar putea rezulta din activitatea locală a osteoclastelor și o eliberare asociată de citokine proinflamatorii. De fapt, sindromul inflamator s-a rezolvat rapid, dar leziunile calcificate au rămas neschimbate, favorizând ipoteza unui efect antiinflamator al pamidronatului . Și în cazul nostru, pamidronatul a indus o rezolvare rapidă a sindromului inflamator și a simptomelor locale, în timp ce radiografia de urmărire a picioarelor nu a evidențiat nicio modificare semnificativă a calcificărilor vasculare. Acest lucru sugerează că mobilizarea sărurilor de calciu din peretele arterial nu a fost un factor important în ameliorarea clinică. Mai multe studii au arătat că, în afară de efectul lor asupra oaselor, bifosfonații exercită un efect inhibitor asupra activității macrofagelor și a producției locale de citokine proinflamatorii . Avem impresia că aceste efecte celulare ar fi putut juca un rol important în ameliorarea rapidă a pacientului nostru (adică ameliorarea rapidă a durerii, ameliorarea rapidă a CRP și vindecarea rapidă a ulcerelor necrotice). Se poate pune întrebarea dacă alte medicamente cu proprietăți antiinflamatorii, cum ar fi steroizii, ar putea fi utile. Fine și Zacharias au raportat că steroizii pot fi benefici la unii pacienți cu calciflaxie non-ulceroasă, dar, în prezent, majoritatea autorilor nu recomandă utilizarea lor.

În concluzie, patogeneza calciflaxiei rămâne slab înțeleasă, iar tratamentul acesteia este în mare parte empiric. În prezent, tratamentul se bazează în principal pe o abordare terapeutică multidisciplinară axată pe corectarea anomaliilor metabolismului calciu-fosfat, pe îngrijirea intensivă a plăgilor și pe un tratament agresiv al infecției. Conform cazului de față, bifosfonații ar putea fi o nouă alternativă eficientă pentru tratamentul calcifilaxiei. Bineînțeles, sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma eficacitatea acestora în tratamentul pacienților cu diferite tipuri de calcifilaxie.

Prezentat sub formă de rezumat la cel de-al 35-lea Congres al Societății Elvețiene de Nefrologie, Lucerna, Elveția, 4-5 decembrie 2003.

Declarație privind conflictul de interese. Nici unul declarat.

Note ale autorului

Unitatea de dializă și 2Departamentul de medicină internă, Spitalul Cantonal, Fribourg, Elveția

.