Boala Machado-Joseph (ataxie spinocerebeloasă de tip 3)
Din punct de vedere clinic, MJD are o asemănare semnificativă atât cu SCA1, cât și cu SCA2. Are o vârstă de debut similară în a treia și a patra decadă a vieții și are o evoluție similară. Analiza unui număr mare de pacienți cu MJD sugerează că, pe lângă ataxie, tabloul clinic poate include trăsături parkinsoniene proeminente la unii pacienți, sau semne semnificative ale neuronilor motori superiori și semne legate de leziuni ale celulelor cornului anterior și ale neuronilor senzoriali. Pot apărea sacadări lente, dar de obicei în stadii mai târzii.
Studiile clasice asupra țesutului autopsiat de la MJD diagnosticat clinic, înainte de delimitarea moleculară, au raportat un model de leziuni ale SNC oarecum diferit de cele din alte SCA (Sequeiros și Coutinho, 1993). Țesutul provenea de la familii în care s-a confirmat ulterior prezența mutației MJD. Spre deosebire de alte SCA, neuronii Purkinje cerebeloși erau relativ conservați (Fig. 5.9), la fel ca și neuronii olivari inferiori (Fig. 5.10). Scăderea neuronilor a fost vizibilă în nucleii dentați cerebeloși, pallidum, substantia nigra (Fig. 5.11), nucleii pontini, nucleii roșii, diverși nuclei ai nervilor cranieni, cum ar fi nucleii oculomotor, trohlear, al XII-lea nerv și vestibular (Fig. 5.12; Rüb et al, 2004), celulele cornului anterior din măduva spinării și neuronii din coloana lui Clarke (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Cercetătorii au descris sferoizi neuronali în nucleele gracile și cuneate. Multe dintre traseele de substanță albă înrudite, cum ar fi lemniscii mediali, traseele spinocerebeloase și coloanele dorsale, au prezentat modificări degenerative.
Fig. 5.9. Cerebelul, MJD (SCA3). Neuronii Purkinje sunt spațiați uniform, separați de astrocitele Bergmann. Abandonul acestor neuroni mari este mult mai puțin evident decât în SCA1. H&E, mărire mică.
Fig. 5.10. Măduva spinării, MJD (SCA3). Neuronii distribuiți în mod regulat se găsesc în ondulațiile nucleului olivionar inferior din măduva ventrală. LFB/PAS, mărire mică.
Fig. 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Neuronii împrăștiați care conțin neuromelanină sunt amestecați cu macrofage pline de pigment. Numeroase vacuole și astrocite proliferante umplu porțiunea inferioară a câmpului. H&E, mărire intermediară.
Fig. 5.12. Măduva laterală, MJD (SCA3). Este evidentă o sărăcie de neuroni mari în regiunea nucleului vestibular. Colorație LFB/Nissl, mărire intermediară.
Rüb și colegii săi (2003, 2008) au efectuat o explorare detaliată și sistematică a leziunilor tisulare din MJD folosind secțiuni neconvenționale de 100 μm grosime, care au permis o mai bună definire a modificărilor patologice în zone anatomice definite. Acestea și alte studii, cum ar fi cele raportate de lucrătorii portughezi, au fost în general de acord cu constatările notate.
La nivel macroscopic, greutatea creierului este semnificativ mai mică odată ce durata bolii a depășit 15 ani. Există o atrofie consistentă a cerebelului și a trunchiului cerebral. Nervii cranieni III până la XII sunt atrofiați, iar substanța neagră este depigmentată.
În cerebel, celulele nucleare dentate și fastigiale sunt șterse, dar pierderea celulelor Purkinje este doar moderată sau ușoară (Rüb et al., 2003), iar alții au descris chiar conservarea celulelor Purkinje (Sequeiros și Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Neuronii dentați supraviețuitori pot prezenta degenerare grumoasă, caracterizată ca o combinație de expansiune dendritică și proliferare a terminalelor sinaptice (Koeppen, 2002). Imunoreactivitatea celulelor Purkinje pentru calbindină este păstrată (Kumada et al., 2000). Stratul de celule granule poate prezenta astroglioză. Se pare că preparatele colorate cu TUNEL prezintă rezultate pozitive, adică dovezi de apoptoză, în stratul de celule granulare într-o minoritate de cazuri (Kumada et al., 2000). Tracturile aferentă și eferentă ale materiei albe cerebeloase, de exemplu, pedunculii cerebelului mijlociu și superior, par degenerate. Pedunculul cerebelos inferior este, de asemenea, afectat, deși această structură a fost cruțată conform unor rapoarte (Durr et al., 1996).
Nucleii pontini care intră în cerebel sunt pierduți într-o măsură semnificativă. Există o implicare variabilă a diferiților nuclei precerebeloși: nucleul roșu, nucleul arcuat, nucleul reticular dorsal paramedian, nucleul reticular lateral și nucleul lui Roller. Nucleul olivionar inferior poate fi doar puțin implicat sau chiar cruțat. Populațiile neuronale ale tuturor nucleilor nervoși oculomotori, precum și nucleii premotori ai sistemului oculomotor, sunt epuizate. Structurile afectate includ nucleii nervilor III, IV și VI, nucleul interstițial rostral al fasciculului longitudinal medial, nucleul reticulotegmental al ponsului, neuronii excitatori în explozie pentru saccade, nucleul raphe interpositus și nucleul hipoglosal prepositus. Mai multe anomalii ale funcției oculomotorii atât de origine cerebeloasă, cât și non-cerebeloasă în MJD pot fi legate de alterările patologice observate aici. Nucleii vestibulari sunt afectați în mod constant. Pierderea reflexului vestibular-ocular poate fi o constatare precoce la pacienții cu MJD. Toți nucleii motori cranieni legați de ingestie sunt afectați, inclusiv nucleul motor V, facial, ambiguu, nucleul motor dorsal al X, nucleul solitar și nucleii asociați ai formațiunii reticulare. Sistemul dopaminergic al mezencefalului (pars compacta a substanței nigra și nucleul tegmental ventral) poate fi decimat; tabloul clinic al MJD poate fi dominat de un sindrom akinetic-rigid care seamănă cu parkinsonismul la unii pacienți. Pierderea neuronilor se observă, de asemenea, în locus ceruleus norepinefrinergic. În sistemul colinergic, este afectată pars compacta a nucleului pedunculopontin. Sunt afectați nucleele care deservesc sistemul auditiv, după cum demonstrează pierderea de neuroni din coliculii inferiori, nucleii lemniscali laterali, nucleii olivari superiori și nucleii cohleari (Rüb et al., 2008). Un număr de nuclei somatosenzoriali din trunchiul cerebral sunt afectați în mod constant și grav la toți pacienții studiați: nucleii trigeminali, nucleii gracil și cuneat și nucleii cuneat extern. Tractele de substanță albă din trunchiul cerebral care prezintă leziuni tisulare includ lemnisci medial și lateral, fasciculul longitudinal medial și corpul trapezoidal.
Populațiile de neuroni sunt reduse în nucleii ventrolaterali talamici, care primesc fluxul de ieșire cerebelos. Pierderea celulelor în nucleele somatosenzoriale ventral posterior lateral și ventral posterior medial thalamice a implicat 80% și, respectiv, 40% din cazurile studiate. În plus, structurile talamice legate de vedere, cum ar fi nucleele laterale și inferioare ale pulvinarului și corpul geniculat lateral, sunt sărăcite de celule. Cu toate acestea, funcția vizuală aferentă nu este tulburată în mod evident la pacienții cu MJD. Nucleii reticulari talamici GABAergici talamici sunt afectați.
Bucleul motor al ganglionilor bazali din telencefal și diencefal prezintă, de asemenea, o patologie consistentă. Neuronii sunt pierduți în palidum, nucleul subtalamic și nucleii anteriori ventrali talamici (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). Globus pallidus medial poate fi mai grav afectat decât cel lateral (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
În măduva spinării, există o pierdere consistentă a celulelor cornului anterior. Celulele coloanei lui Clarke sunt pierdute cu pierderea asociată a traiectelor spinocerebeloase. Fascicolele cuneate și gracile relevă o degenerare legată de neuropatia senzorială și pierderea celulelor ganglionare ale rădăcinii dorsale întâlnite adesea în MJD. Pierderea celulelor din coloana intermediolaterală a fost descrisă chiar dacă pacienții nu prezentau disautonomie majoră (Durr et al., 1996). O neuropatie periferică este adesea observată în MJD, iar biopsiile nervoase au arătat atât pierderi de fibre mielinizate, cât și nemielinizate prin morfometrie (Lin și Soong, 2002).
Neocortexul cerebral, striatum, sistemul limbic, sistemele colinergice și serotoninergice majore, inclusiv sistemele colinergice bazale ale creierului anterior/limbic, hipocampul, nucleii magnocelulare ale creierului anterior bazal, hipotalamusul, nucleii raphe, nucleul habenular, neuronii cornului dorsal și cortexul somatosenzorial sunt toate cruțate (Rüb et al., 2007).
În concluzie, există o corelație largă între neuropatologia și semnele clinice ale MJD. Ataxia pare să fie mai mult legată de degenerarea sistemelor aferente cerebeloase și eferente cerebeloase, de exemplu, în nucleii pontini și în neuronii dentați, decât de epuizarea celulelor Purkinje. De asemenea, există o implicare semnificativă a căilor somatosenzoriale, care poate contribui la ataxia clinică. În plus, o serie semnificativă de deficite clinice sunt legate de structurile afectate ale trunchiului cerebral, cum ar fi numeroase tipuri de anomalii oculomotorii, apariția timpurie a unui deficit vestibular și semne bulbare semnificative, de exemplu, tuse și deglutiție deficitară. Semnele parkinsoniene și alte semne ale ganglionilor bazali, cum ar fi distonia, pot fi proeminente în MJD; acest lucru se corelează cu leziunile nigrale și striatale descrise anterior. Amiotrofia și fasciculațiile se referă la patologia celulelor cornului anterior. Semnele de neuropatie periferică sunt secundare pierderii celulelor ganglionare ale rădăcinii dorsale și pierderii ulterioare a fibrelor nervoase aferente în nervii periferici. Este demn de remarcat faptul că patologia MJD a fost raportată anterior ca „atrofie spinopontină” și ca degenerescență striatonigrală autosomal dominantă.
.