CD31: dincolo de un marker pentru celulele endoteliale

CD31 este o moleculă de adeziune plachetară-endotelială (CE) de 130 kDa care a fost identificată inițial din CE și trombocite1 și mai târziu din leucocite din sânge.2 CD31 matur conține o scurtă peptidă NH2-terminală urmată de șase domenii de imunoglobulină (Ig) de tip C2, fiecare flancat de două reziduuri de cisteină conservate în afara celulelor,3 un domeniu transmembranar de 19 aa și o coadă citoplasmatică de 118 aa care conține două motive inhibitoare pe bază de imunotirozină (ITIM)4 (figura 1) care mediază semnalizarea intracelulară. Deși CD31 a fost inițial clasificat ca o moleculă de adeziune celulară3 , studii ulterioare au sugerat că CD31 declanșează semnalizarea inhibitorie în aval4 în urma angajării transhomofilice a CD31 în timpul interacțiunii celulă-celulă.5 Semnalizarea CD31 participă la reglarea detașării leucocitelor, activarea celulelor T, activarea plachetară și angiogeneza, toate acestea fiind esențiale pentru patogeneza aterosclerozei și a anevrismelor aortice abdominale (AAA).

Fornasa et al.6 folosesc șoareci cu apolipoproteină E deficientă (Apoe-/-) predispuși la ateroscleroză pentru a demonstra că aa551-574 – o peptidă sintetică situată la extremitatea carboxil-terminală a domeniului 6 Ig (figura 1) – suprimă AAA și ateroscleroza induse prin perfuzie de angiotensină II (Ang-II). Această peptidă a redus leziunea aterosclerotică și infiltrarea leucocitelor peri-aortice și a crescut depunerea de colagen în plăcile aterosclerotice din rădăcina aortică și în aorta abdominală. Deși folosim în mod obișnuit CD31 ca marker al CE pentru a detecta angiogeneza în leziunile aterosclerotice și AAA, expresia sa în alte celule face ca patobiologia sa să fie complicată. În anumite medii, celulele pot exprima diferite forme de CD31 care exercită funcții diferite. Fiecare domeniu de pe CD31 (figura 1) joacă roluri distincte în celule, precum și în dezvoltarea bolilor vasculare și a altor boli inflamatorii. De exemplu, CD31 își pierde modelul de exprimare a joncțiunii intercelulare după ce ECs sunt expuse la citokine inflamatorii. Neutrofilele își pierd expresia de suprafață a CD31 după migrarea transendotelială in vitro sau extravazarea în pielea umană transplantată la șoareci cu imunodeficiență combinată severă.7,8 Studii anterioare au arătat că CD31 este scindat între domeniile 5 și 6 și secretat în mediu în celulele T umane cultivate în principal sau în liniile de celule T, sporind astfel activarea celulelor T.9 Lipsa semnalizării CD31 sporește activarea celulelor T10 și crește infiltrarea celulelor T în arterele aterosclerotice.11 Prin urmare, cel puțin unele dintre domeniile extracelulare ale CD31 sunt necesare pentru semnalizarea CD31 și suprimarea activării celulelor T, care se pot pierde în timpul dezvoltării aterosclerozei și a AAA. Într-adevăr, Fornasa și colab.6 demonstrează că celulele T CD4+ din leziunile aterosclerotice la șoareci sau din sângele periferic de la șoareci cu ateroscleroză sau AAA nu au CD31 extracelular. Peptidul CD31 exogen CD31 aa551-574 de la oameni sau șoareci (figura 1) a demonstrat o suprimare dependentă de doză a răspunsurilor imune ale celulelor T umane.9In vitro, aa551-574 a suprimat mobilizarea intracelulară de Ca2+ indusă de reticularea CD3 și CD28 în splenocite de șoarece. Într-un model de hipersensibilitate întârziată la șoareci, această peptidă a redus grosimea urechii provocată de 2-cloro-3-nitrobenzen.9 Prin urmare, reducerea aterosclerozei și a AAA din studiul lui Fornasa et al. poate rezulta din participarea aa551-574 la suprimarea răspunsurilor imune ale celulelor T. Deși aa551-574 nu a afectat numărul total de celule sanguine circulante, a redus celulele T activate CD69+ și secreția de citokine inflamatorii și a crescut reciproc celulele T reglatoare periferice CD4+CD25+FoxP3+.6

Studiul lui Fornasa et al. se concentrează asupra rolului CD31 în ateroscleroză și AAA, dar CD31 poate contribui, de asemenea, la alte boli umane asociate cu celulele T și poate afecta orice celule care exprimă CD31. Fornasa et al. au utilizat peptida CD31 aa551-574 pentru a reduce răspunsurile imune specifice CD4+ împotriva lipoproteinelor oxidate cu densitate scăzută (oxLDL) – un autoantigen care reduce CD31 extracelular cu o creștere concomitentă a CD31 solubil în supranatural în celulele T CD4+ cultivate9 , sugerând că CD31 participă la autoimunitatea celulelor T. În plăcile aterosclerotice și în peri-aorta anevrismală, peptida CD31 vizează, de asemenea, macrofagele, ceea ce duce la reducerea expresiei proteazei intracelulare și la reducerea activității și eliberării de citokine și chemokine macrofage (de exemplu, IL6, MCP-1, MIP-1α și MIP-1β).6 Macrofagele sunt probabil cele mai abundente celule inflamatorii în leziunile aterosclerotice și AAA. Deși nu s-a testat dacă expresia CD31 pe macrofage12 s-a modificat în urma perfuziei cu Ang-II și a inițierii aterosclerozei și AAA, aa551-574 țintirea in situ pe macrofage in vivo și inhibarea eficientă a activităților macrofagelor in vitro extind patobiologia CD31 la acest tip comun de celule inflamatorii care este implicat în majoritatea, dacă nu în toate, bolile inflamatorii umane.

Rolul CD31 în activarea celulelor T a fost implicat anterior în tromboză, ateroscleroză, AAA și multe alte boli inflamatorii și chiar în îmbătrânire. Șoarecii cu deficit de CD31 sunt predispuși să dezvolte ateroscleroză, artrită și encefalomielită autoimună experimentală. În sângele uman, atât celulele T CD4+, cât și CD8+ pierd CD31 odată cu îmbătrânirea, iar riscul de tromboză crește concomitent.13 La șoarecii Apoe-/– mai în vârstă (de ambele sexe), numărul de celule CD4+CD31+ în leziunile rădăcinii aortice sau în circulație este de trei ori mai mic la șoarecii cu tromboză decât la cei fără tromboză. Atunci când șoarecii Apoe-/- au fost imunizați cu LDL minim modificată, celulele CD4+CD31- din splină au proliferat de două ori mai repede decât celulele CD4+CD31+.11 Aceste observații sugerează că tromboza reduce expresia CD31, crescând astfel proliferarea celulelor T. La om, numărul de celule periferice CD4+CD31+ și CD8+CD31+ scade semnificativ la pacienții cu AAA, cu creșteri reciproce ale celulelor CD4+CD31- și CD8+CD31-. Numărul de celule periferice CD4+CD31- periferice se corelează pozitiv (R= 0,324, P< 0,01), în timp ce numărul de celule CD8+CD31+ se corelează negativ (R=0,244, P<0,05) cu aria suprafeței secțiunii transversale a AAA.14 Fornasa et al.6 au prezentat aceleași observații în AAA experimentale și ateroscleroză ca și cele făcute la om.14 Lipsa de expresie intactă a CD31 se asociază cu pierderea activităților imunosupresoare și cu o incidență crescută a aterosclerozei și AAA, la om și la șoareci.

Studii ale aceluiași grup au relevat unele observații controversate. La șoarecii femele Apoe-/-, transferul genetic intramuscular al întregii porțiuni extracelulare a CD31, sau a celor cărora le lipsesc domeniile Ig 1-2, a dezvoltat fenotipuri diferite. După 6 luni, șoarecii care au primit construcția de ADN care conținea întreaga porțiune extracelulară CD31 au prezentat o reducere semnificativă a dimensiunii leziunilor aterosclerotice, a depunerilor de fibrină intraplacentară și a infiltrării celulelor T Th1.2+, a numărului de celule T activate la periferie (CD3+CD4+CD69+) și a proliferării celulelor T din splină, în comparație cu cei tratați cu construcția de ADN căreia îi lipseau domeniile Ig 1-2 sau doar cu vehiculul.15 Aceste observații sugerează indirect că domeniile Ig 1-2 contribuie la reglarea activării celulelor T și a aterosclerozei, în timp ce prezența domeniului Ig 6, care conține peptida aa551-574, nu este suficientă pentru a suprima activitățile celulelor T. Este posibil ca domeniile Ig 1-2 să fie necesare pentru a media interacțiunea transhomofilică a CD31 pe celulele care exprimă CD31 intact.5 În schimb, pe celulele care exprimă CD31 trunchiat – cum ar fi celulele T și macrofagele din leziunile aterosclerotice și AAA – fragmentul extracelular juxtamembranar restant al domeniului Ig 6 este expus pe leucocite după desprinderea indusă de activare a CD31. Prin mecanisme moleculare nedefinite, peptida aa551-574 poate restabili calea inhibitorie CD31/SHP2 care, altfel, ar fi fost invalidată de pierderea domeniilor Ig transhomofilice 1-2 odată cu desprinderea CD31. Studiul lui Fornasa et al. propune o aplicație terapeutică a acestei peptide în ateroscleroza experimentală și în AAA.

Conflict de interese: niciunul declarat.

.

,

,

, vol.

(pag.

–

)

, et al.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

, et al.

,

,

, vol.

(pg.

–

)

Note ale autorului

.