Secretar de stat
Deși Webster a fost unul dintre liderii forțelor anti-Jackson care s-au coagulat în partidul Whig, el a susținut fără ezitare poziția președintelui Andrew Jackson în timpul crizei de anulare din 1832. În 1836, Whigs din Massachusetts l-a desemnat pe Webster drept candidat prezidențial, dar în competiția cu alți candidați Whig a obținut doar voturile electorale din Massachusetts. În semn de recunoaștere a poziției sale în cadrul partidului și în semn de recunoștință pentru sprijinul său în timpul campaniei, președintele William Henry Harrison l-a numit secretar de stat în 1841. A continuat în această funcție sub conducerea lui John Tyler, care i-a succedat la președinție când Harrison a murit la o lună după inaugurare. Webster a fost singurul whig care a rămas în cabinet după ce Tyler a refuzat să aprobe programul de partid formulat de Henry Clay. Webster a rămas în funcție în speranța de a se folosi de influența lui Tyler pentru a-și face un număr de adepți care să-i asigure nominalizarea ca succesor al lui Tyler. A câștigat aprobarea generală pentru abilitatea sa de a soluționa disputa dintre Maine și Canada prin Tratatul Webster-Ashburton din 1843. Această dispută fusese o sursă majoră de tensiune anglo-americană timp de aproape un deceniu. De asemenea, l-a trimis pe Caleb Cushing în Orient pentru a stabili relații comerciale cu China, deși el nu mai era în funcție când Cushing a încheiat acordul. La sfârșitul anului 1843, Webster, simțind că nu se mai bucura de încrederea lui Tyler, a cedat presiunilor Whig și s-a retras din funcție.
În ciuda dezamăgirii sale de a nu fi primit nominalizarea prezidențială în 1844, Webster a făcut campanie activă pentru Henry Clay, arhicunoscutul său în cadrul partidului. La întoarcerea sa în Senat în 1844, Webster s-a opus anexării Texasului și a denunțat politicile expansioniste care au culminat cu războiul cu Mexicul. După război, el s-a străduit să excludă sclavia din teritoriile nou dobândite și a votat pentru Wilmot Proviso. Cu toate acestea, atunci când s-a confruntat cu criza precipitată de cererea de admitere a Californiei în Uniune ca stat liber în 1849, el și-a consternat alegătorii susținând compromisul lui Clay.
Deși oamenii de afaceri din Nord, doritori de liniște internă, au aprobat discursul lui Webster din martie 1850 în apărarea noii Legi a sclavilor fugari, cetățeanul mediu a fost indignat. Webster a devenit din nou secretar de stat în iulie 1850, în cabinetul lui Millard Fillmore. În 1852 și-a pierdut ultima speranță pentru președinție, când Whigs au trecut peste el în favoarea generalului Winfield Scott, un fost democrat. Profund indignat, a refuzat să susțină candidatul partidului. A murit chiar înainte de alegeri, la 24 octombrie 1852.
.