După ce a jucat pentru scurt timp cu Newark Eagles în Negro National League în 1944 și 1945, Newcombe a semnat cu Dodgers. Împreună cu prinzătorul Roy Campanella, Newcombe a jucat pentru prima echipă de baseball integrată din punct de vedere rasial cu sediul în Statele Unite în secolul al XX-lea, Nashua Dodgers din 1946 din New England League. El a continuat să joace pentru Nashua în 1947 înainte de a fi promovat la Montreal Royals din clasa AAA International League în 1948.
Newcombe a debutat pentru Brooklyn la 20 mai 1949, devenind al treilea aruncător afro-american în ligile majore, după Dan Bankhead și Satchel Paige. Effa Manley, managerul de afaceri al celor de la Eagles, a fost de acord să îl lase pe Branch Rickey de la Dodgers să semneze un contract cu Newcombe. Manley nu a fost compensată pentru eliberarea lui Newcombe.:p.288 El i-a ajutat imediat pe Dodgers să câștige fanionul ligii, deoarece a obținut șaptesprezece victorii, a fost liderul ligii la eliminări și a aruncat 32 de reprize consecutive fără goluri. De asemenea, a fost printre primii patru jucători de culoare care au fost numiți într-o echipă All-Star, alături de coechipierii Jackie Robinson și Roy Campanella și de Larry Doby de la Indians. Newcombe a fost desemnat începătorul anului atât de The Sporting News, cât și de Asociația Scriitorilor de Baseball din America. În 1950, a câștigat 19 meciuri, iar în sezonul următor 20, fiind, de asemenea, liderul ligii la eliminări în 1951. În meciul memorabil din playoff dintre Dodgers și Giants de la sfârșitul sezonului 1951, Newcombe a fost înlocuit de Ralph Branca în partea de jos a reprizei a noua, când Clyde Sukeforth l-a instruit pe managerul Chuck Dressen să îl introducă pe Branca. Branca a cedat apoi home run-ul de la walk-off lui Bobby Thomson pentru a le oferi celor de la Giants fanionul.
După doi ani de serviciu militar obligatoriu în timpul Războiului din Coreea, Newcombe a suferit un sezon dezamăgitor în 1954, având 9-8 cu o medie de 4,55 puncte câștigate, dar și-a revenit în formă în anul următor, terminând pe locul al doilea în NL atât la victorii cât și la media de puncte câștigate, cu scoruri de 20-5 și 3,20, în timp ce Dodgers au câștigat prima Serie Mondială din istoria francizei. În 1956 a avut un sezon și mai bun, cu scoruri de 27-7, 139 de eliminări și un ERA de 3,06, cinci eliminări și 18 meciuri complete, conducând liga la procentajul de victorii pentru al doilea an la rând. A fost numit MVP al Ligii Naționale și a primit primul premiu Cy Young, acordat atunci celui mai bun aruncător din toate ligile majore combinate. A fost singurul jucător care a câștigat premiile MVP, Cy Young și Rookie of the Year până când Justin Verlander a reușit această performanță în 2011. Newcombe a avut o perioadă dificilă în World Series din 1956. În Meciul 2, un grand slam al lui Yogi Berra l-a scos pe Newcombe din joc în prima parte a reprizei a doua. Newcombe a părăsit stadionul în timp ce meciul era încă în desfășurare și l-a agresat pe Michael „Buster” Brown, un îngrijitor de parcare în afara stadionului Ebbets Field din Brooklyn. El a fost aruncătorul învins în meciul 7. Berra, care a marcat trei home run-uri împotriva lui în serie, a marcat două dintre ele în meciul 7. Yankees și Johnny Kucks au câștigat cu 9-0.
În urma mutării lui Dodgers la Los Angeles, Newcombe a avut un start de 0-6 în 1958 înainte de a fi transferat la Cincinnati Reds pentru Steve Bilko, Johnny Klippstein și doi jucători care vor fi numiți mai târziu în timpul sezonului. A înregistrat un record de 24-21 cu Cincinnati până când contractul său a fost vândut la Cleveland la mijlocul anului 1960. A terminat cu un bilanț de 2-3 la Cleveland înainte de a fi eliberat pentru a-și încheia cariera în liga majoră. Newcombe a recunoscut că alcoolismul a jucat un rol semnificativ în declinul carierei sale.
La 28 mai 1962, Newcombe a semnat cu Chunichi Dragons din Liga Centrală a Baseballului Profesionist Nippon. Newcombe a jucat un sezon în Japonia, împărțind timpul ca mijlocaș de câmp și jucător de prima bază, lansând doar într-un singur meci. În 81 de meciuri, a avut o medie de 0,262 puncte, cu 12 home run-uri și 43 de puncte reușite (RBI).
În cei zece ani de carieră în liga majoră, Newcombe a înregistrat un record de 149-90, cu 1.129 de eliminări și un ERA de 3,56, 136 de meciuri complete și 24 de eliminări în 2.154 de intrări aruncate. În plus față de abilitățile sale de aruncător, Newcombe a fost un aruncător periculos, reușind șapte home run-uri în sezonul 1955. El a avut o medie la bătaie de 0,271 (a noua cea mai bună medie din istorie în rândul aruncătorilor), cu 15 home run-uri, 108 RBI-uri, 238 de lovituri, 33 de duble, trei triple, 94 de puncte marcate și opt baze furate.
.