Cu ajutorul terapiei anti-VEGF, pacienții cu degenerescență maculară nevasculară legată de vârstă au de obicei îmbunătățiri semnificative ale acuității vizuale și ale calității vieții. În timp ce rezultatele pe termen scurt sunt de-a dreptul spectaculoase, persistă câteva întrebări importante cu privire la managementul pe termen lung al acestor pacienți. Acestea includ:
- Care este cel mai bun agent?
- Cât de des ar trebui să se trateze?
- Dosarea pe termen lung a acestor agenți cauzează pierderea și deteriorarea vederii?
- Se întrevăd la orizont noi platforme pentru administrarea pe termen lung a acestor agenți?
- Acest articol răspunde la aceste întrebări pe baza constatărilor din studiile clinice pivotale.
Sunt toți agenții anti-VEGF egali? Cât de des ar trebui să tratăm?
În 2006, studiile de referință ANCHOR și MARINA au demonstrat eficacitatea și siguranța ranibizumabului (Lucentis, Roche/Genentech) cu dozare lunară. Pacienții au câștigat 10,7 și, respectiv, 6,6 litere la doi ani.1-2 Ulterior, studiile paralele VIEW1 și VIEW2 au arătat o îmbunătățire medie a vederii la doi ani cu aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals) q8 săptămâni după trei doze de încărcare lunare inițiale.3
Studiile ulterioare ne-au permis să evaluăm eficacitatea acestor medicamente utilizând intervale de dozare mai puțin frecvente, inclusiv regimuri trimestriale, pro re nata (PRN) și de tratament și prelungire. Studiul PIER a examinat dozarea trimestrială cu ranibizumab după trei doze de încărcare lunare și, deși a fost superior observației, pacienții PIER au pierdut 2,3 litere față de linia de bază la un an.4
Una dintre primele excepții a fost PrONTO, un studiu de fază I/II care a evaluat 40 de pacienți pe parcursul a doi ani cu monitorizare lunară și retratament PRN pe baza acuitate vizuală, examen clinic și parametrii tomografiei în coerență optică.5 Rezultatele acuitate vizuală s-au apropiat de cele ale ANCHOR și MARINA cu aproape jumătate din numărul de injecții, dar studiul nu a avut un braț de control lunar al tratamentului. Aceste rezultate nu au fost reproduse în studiile PRN ulterioare.
Studiul HARBOR a comparat dozarea lunară și PRN a ranibizumabului. Grupul cu 0,5 mg lunar a câștigat 9,1 litere la 24 de luni față de 7,9 litere pentru grupul PRN. Deși această diferență nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, numărul median de injecții (dar nu și numărul de vizite) a fost redus de la 21,4 la 13,3.6
CATT și IVAN au fost studii similare care au comparat dozarea lunară și PRN a ranibizumabului și a bevacizumabului off-label (Avastin, Roche/Genentech). La doi ani, dozarea PRN s-a dovedit a fi noninferioară tratamentului lunar în ambele studii (cu excepția bevacizumabului PRN în CATT), deși a existat o tendință spre o vedere mai bună în grupurile cu tratament lunar.7,8
TREX a comparat ranibizumab lunar cu un regim de tratament și prelungire (T&E).9 Încă o dată, diferența de acuitate vizuală nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (10,5 în grupul lunar și 8,7 în grupul T&E), dar a avut o tendință spre o vedere mai bună în grupul lunar. Numărul mediu de injecții a fost de 25,5 față de 18,6 pe parcursul a doi ani. De asemenea, niciun pacient din cohorta lunară nu a pierdut mai mult de 2 litere, în timp ce cinci pacienți T&E au pierdut cel puțin 3 linii de vedere.
În timp ce aceste studii au arătat rezultate similare din punct de vedere statistic cu administrarea lunară pe termen scurt, rezultatele datelor absolute au fost aproape în unanimitate superioare cu administrarea lunară a agenților anti-VEGF.
Ce se întâmplă după doi ani?
Datele după doi ani din aceste studii clinice nu sunt la fel de ușor de interpretat și de aplicat ca și datele din studiile clinice, în primul rând pentru că aceste studii de prelungire au evaluat în principal siguranța medicamentului pe termen lung. Deci, programele de urmărire și de tratament nu au fost la fel de riguroase.
HORIZON a fost studiul de prelungire pentru pacienții din studiile MARINA, ANCHOR și FOCUS. Acești pacienți nu au urmat un protocol; ei au primit tratament la discreția investigatorilor în timpul vizitelor de evaluare la fiecare trei până la șase luni. La patru ani, pacienții HORIZON au pierdut în esență câștigurile inițiale de VA și au regresat la vederea inițială (-0,1 litere).10 Analiza ulterioară a datelor a constatat o asociere între o vedere mai bună și mai multe injecții.
Studiul de cinci ani CATT a evaluat pacienții monitorizați și tratați la discreția investigatorilor după primii doi ani ai studiului. În medie, pacienții au pierdut 3 litere în comparație cu vederea inițială. Pacienții au fost văzuți în medie de opt ori pe an și au primit în medie cinci tratamente pe an.11 Au urmat unele discuții cu privire la faptul dacă pierderea vederii s-a datorat tratamentului insuficient sau dezvoltării atrofiei maculare, dar studiul nu a avut puterea de a evidenția această diferență.12
Studiul de prelungire VIEW 1 a monitorizat pacienții mai riguros. Participanții au primit o dozare fixă >q8 săptămânal, dar puteau primi tratamente mai frecvente dacă îndeplineau criterii prestabilite. În această extensie, pacienții și-au păstrat o vedere mult mai bună, cu un câștig mediu al vederii de 7,1 litere față de momentul inițial (comparativ cu un câștig de 10,4 litere la punctul final primar de un an).13
Ce se întâmplă pe termen lung și contează frecvența de dozare?
Cele mai bune date pe termen lung pe care le avem provin din studii observaționale. Studiul SEVEN-UP a fost o extensie a studiilor cu ranibizumab. Deși nu a existat un program prestabilit de vizite sau un protocol de injectare, datele oferă unele informații. La șapte ani, pacienții au pierdut în medie 8,6 litere față de momentul inițial. Pacienții care nu au primit nicio injecție în următorii trei ani au pierdut 8,7 litere față de linia de bază; cei care au primit între una și cinci injecții au pierdut 10,8 litere; cei care au primit între șase și 10 injecții au pierdut 6,9 litere; iar cei care au primit mai mult de 11 injecții au câștigat 3,9 litere față de linia de bază.14
Grupul Fight Retinal Blindness Study Group din Australia a observat pacienții tratați cu anti-VEGF timp de șapte ani. Acești pacienți au pierdut în medie 2,6 litere față de linia de bază, după ce au primit în medie cinci injecții pe an, după al doilea an, când au câștigat 4 litere față de linia de bază.15
În cele din urmă, studiul FIDO a fost un studiu observațional cu un singur centru care a folosit o dozare fixă de 4 săptămâni pentru primii doi ani și >8 săptămâni după aceea. Acești pacienți au câștigat 12,1 litere față de valoarea inițială (de la un vârf de 16,1 litere la doi ani) cu o medie de 10,5 injecții pe an.16
Mesajul central al acestor studii observaționale pe termen lung este că, în mod clar, în medie, mai multe injecții s-au tradus printr-o vedere mai bună.
Acum avem date la 10 ani
Recent, trei studii observaționale mari au raportat date la 10 ani, iar rezultatele rămân consecvente: Mai multe injecții se traduc printr-o acuitate vizuală mai bună. Mark Gillies, MD, și colegii săi au raportat date observaționale din Australia-Noua Zeelandă și Elveția. La pacienții din ANZ, vederea medie a scăzut cu 0,9 litere față de valoarea inițială la 10 ani, cu o mediană de 5,3 injecții/an în regim T&E, în comparație cu pacienții elvețieni, a căror vedere a scăzut cu o medie de 14,9 litere, cu o mediană de 4,2 injecții pe an în regim PRN. Concluzia lor a fost că un tratament continuu și mai multe injecții au obținut o vedere mai bună.17
Matthew Starr, MD, și colegii săi au evaluat o cohortă care a inclus pacienți care au făcut cel puțin două injecții. În medie, pacienții au primit între cinci și șapte injecții pe an. Ochii care au primit cel puțin o injecție pe an au pierdut aproximativ 7 litere față de linia de bază, în timp ce ochii care nu au primit cel puțin o injecție anuală au pierdut 15 litere față de linia de bază.18
Cohorta noastră FIDO de 10 ani a obținut o creștere medie a vederii de 11,3 litere de la un vârf de 15,9, cu o medie de 10,1 injecții pe an pe parcursul perioadei de studiu.19
Este important de remarcat faptul că există riscuri inerente în cazul comparațiilor între studii, având în vedere acuitatea vizuală inițială diferită și populațiile de pacienți, dar pantele și tendințele se mențin în ceea ce privește corelația dintre mai multe injecții și o vedere mai bună. Figura (pagina 29) rezumă datele pe 10 ani din cele trei studii.
Tratamentul frecvent duce la progresia spre atrofie geografică?
Preocuparea progresiei atrofiei geografice cu tratamentul anti-VEGF a fost o preocupare și un motiv frecvent invocat pentru a nu trata frecvent. Unele dovezi sugerează că riscul de pierdere a vederii ca urmare a tratamentului insuficient depășește cu mult această preocupare potențială. Studiul SEVEN-UP a evidențiat o incidență mai mare a AG la ochii colegiului decât la ochii tratați cu anti-VEGF.14
În plus, datele FIDO la 10 ani au demonstrat o incidență ușor mai mică a GA cu pierderea vederii la 10 ani la ochii tratați comparativ cu ochii colegiali netratați (15 vs. 19 la sută).19 Este probabil ca progresia adevăratei GA să fie independentă de
tratamentul anti-VEGF, iar ceea ce se observă este o uscare a complexului neovascular care seamănă cu GA, dar cu un impact mai puțin dăunător asupra vederii.
Bottom Line
Tratamentul continuu și regulat cu agenți anti-VEGF oferă rezultate remarcabile în managementul AMD umedă. Datele pe termen lung demonstrează că riscul de pierdere a vederii este mai mare în cazul unui tratament insuficient decât în cazul unui tratament continuu la intervale regulate, așa cum se aplică în prezent în regimuri de dozare cu intervale fixe sau în regimuri conservatoare de tip treat-and-extend. Platformele de administrare pe termen lung, cum ar fi sistemul de administrare prin porturi și terapia genică, par a fi promițătoare în ceea ce privește reducerea barierelor legate de nerespectarea tratamentului, a sarcinii reprezentate de vizitele frecvente și a provocărilor legate de cerințele de dozare individuale variabile. RS
1. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin pentru degenerescența maculară nevasculară legată de vârstă. N Engl J Med. 2006;355:1432-1444.
2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Brown DM, Heier JS, et al. MARINA Study Group, Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-1431.
3. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, et al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies. Oftalmologie. 2014;121:193-201.
4. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: Studiul PIER anul 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-248.
5. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. Un regim de dozare variabilă cu ranibizumab intravitreal pentru degenerescența maculară nevasculară legată de vârstă: anul 2 al studiului PrONTO. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58.
6. Ho AC, Busbee BG, Regillo CD, et al, pentru Grupul de studiu HARBOR. Eficacitatea și siguranța la douăzeci și patru de luni a 0,5 sau 2,0 mg de ranibizumab la pacienții cu degenerescență maculară subfoveală neovasculară legată de vârstă. Oftalmologie. 2014;121:2181-2192.
7. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, et al, pentru Grupul de cercetare Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT). Ranibizumab și bevacizumab pentru tratamentul degenerării maculare nevasculare legate de vârstă: rezultate la doi ani. Oftalmologie. 2012;119:1388-1398.
8. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Tratamente alternative pentru inhibarea VEGF în neovascularizația coroidală legată de vârstă: rezultatele la 2 ani ale studiului randomizat de control IVAN. Lancet. 2013;382:1258-1267.
9. Wykoff CC, Ou WC, Brown DM, et al. Studiu randomizat de tratare și prelungire versus dozare lunară pentru degenerescența maculară nevasculară legată de vârstă: rezultatele la 2 ani ale studiului TREX-AMD. Ophthalmol Retina. 2017;1:314-321.
10. Singer MA, Awh CC, Sadda S, et al. HORIZON: Un studiu de prelungire cu etichetă deschisă a ranibizumabului pentru neovascularizarea coroidiană secundară degenerescenței maculare legate de vârstă. Ophthalmology. 2012;119:1175-1183.
11. Maguire MG, Martin DF, Ying GS, et al. Rezultatele la cinci ani cu tratamentul cu factor de creștere endotelială anti-vascular al degenerescenței maculare nevasculare legate de vârstă: Studiile de comparare a tratamentelor pentru degenerescența maculară legată de vârstă. Ophthalmology. 2016;123:1751-1761.
12. Grunwald JE, Pistilli M, Ying GS, et al. Creșterea atrofiei geografice în compararea studiilor privind tratamentele pentru degenerescența maculară legată de vârstă. Ophthalmology. 2015;122:809-816.
13. Kaiser PK, Singer M, Tolentino M, et al. Siguranța pe termen lung și rezultatul vizual al afliberceptului intravitreal în degenerescența maculară nevasculară legată de vârstă. Ophthalmol Retina. 2017;1:304-313.
14. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K, pentru Grupul de studiu SEVEN-UP. et al. Rezultatele la șapte ani la pacienții tratați cu ranibizumab în ANCHOR, MARINA și HORIZON: Un studiu de cohortă multicentric (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120:2292-2299.
15. Gillies MC, Campain A, Barthelmes D, et al, pentru Fight Retinal Blindness Study Group. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului degenerescenței maculare neovasculare legate de vârstă: Date dintr-un studiu observațional. Ophthalmology. 2015;122:1837-1845.
16. Peden MC, Suñer IJ, Hammer ME, Grizzard WS. Rezultatele pe termen lung la ochii cărora li se administrează o doză fixă-interval de agenți anti-factori de creștere endotelială vasculară pentru degenerescența maculară umedă legată de vârstă. Ophthalmology. 2015;122:803-808.
17. Gillies M, Arnold J, Bhandari S, et al. Rezultatele la zece ani ale degenerescenței maculare nevasculare legate de vârstă din două regiuni. Am J Ophthalmol. 2020;210:116-124.
18. Starr MR, Kung FF, Bui YT, et al. Urmărirea la zece ani a pacienților cu degenerescență maculară exudativă legată de vârstă tratată cu injecții intravitreale de factor de creștere endotelială anti-vascular. Retina. Publicat online la 13 noiembrie 2019.
19. Suñer IJ, Peden MC, Hammer ME, Grizzard WS. Rezultatele la zece ani la ochii care primesc doze cu intervale fixe de dozare a agenților factorului de creștere anti-vascular endotelial pentru degenerescența maculară umedă legată de vârstă. Lucrare prezentată la Retina Society 2019; 12 septembrie 2019; Londra, U.K.
20. Campochiaro PA, Marcus DM, Marcus DM, Awh CC, et al. Sistemul de administrare a portului cu ranibizumab pentru degenerescența maculară nevasculară legată de vârstă: rezultate din studiul clinic randomizat de fază 2 LADDER. Ophthalmology. 2019;126:1141-1154.
21. Ho AC; Grupul de studiu Janssen/ORBIT. Programe de livrare de precizie pentru terapia celulară și genică. Lucrare prezentată la: Vail Vitrectomy Meeting; 10 februarie 2019; Vail, CO.
22. Terapia genică ADVM-022 pentru AMD umedă (OPTIC). Sponsor: Adverum Biotechnologies. Identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT03748784. Disponibil la: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748784. Accesat la 18 aprilie 2020.
23. RegenxBio raportează rezultatele financiare și operaționale din primul trimestru al anului 2019 și o actualizare intermediară pozitivă suplimentară a studiului de fază I / IIa pentru RGX-314 pentru tratamentul AMD umedă . Rockville, MD; 7 mai 2019. https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-reports-first-quarter-2019-financial-and-operating-results-and-additional-positive-interim-phase-iiia-trial-update-for-rgx-314-for-the-treatment-of-wet-amd-300845423.html Accesat la 9 iulie 2020.
.