Ipotezele pentru MDD și funcțiile XYS
Deficiența de 5-HT a fost ipoteza predominantă pentru MDD. SSRI-urile au fost utilizate pe scară largă și au reprezentat aproximativ 60-80% din cota de piață totală a antidepresivelor . XYS a crescut conținutul de 5-HT în cortexul cerebral al unui model de depresie indusă de stresul de constrângere cronică (CRS) la șobolani , și a crescut conținutul de 5-HT în hipocampul șobolanilor cu depresie postpartum . XYS ar putea fi un regulator al neurotransmițătorilor de monoamină .
Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală (HPA) este guvernată de secreția hormonului eliberator de corticotropină (CRH) din hipotalamus pentru a activa secreția hormonului adrenocorticotropic (ACTH) din glanda pituitară. Corticoizii (cortizolul la om și corticosteronul la rozătoare) sunt stimulați din cortexul suprarenale și interacționează cu receptorii lor, cum ar fi receptorii glucocorticoizi, pentru un control de feedback negativ . Hiperactivitatea HPA rezultă din deficite în reglarea prin feedback negativ a axei, bazată pe eșecul activării receptorilor glucocorticoizi de a scădea nivelurile plasmatice de cortizol . XYS a redus CRH-1 și a crescut expresia CRH-2 în hipotalamusul unui model de șobolan depresiv indus de CRS . XYS a diminuat expresia ARNm CRH-1 în nucleele paraventriculare și a crescut expresia GR în hipocampul unui model de șobolan depresiv indus de stres ușor imprevizibil cronic și imprevizibil . Prin urmare, homeostazia receptorilor CRH ar putea fi implicată în ameliorarea dezechilibrului din sistemul HPA.
Imegaactivitatea HPA a fost observată la 30-50% din toți pacienții cu depresie acută . Disfuncțiile mitocondriale au afectat funcții importante în patogeneza MDD . Micile deleții ale ADN-ului mitocondrial au fost observate în mușchii pacienților cu MDD . Au fost raportate, de asemenea, modificări ale ARNm și ale proteinelor mitocondriale codificate de ADN nuclear în cerebelul pacienților cu MDD . Pacienții cu MDD cu afecțiuni somatice grave au prezentat rate scăzute de producție de ATP în mușchii biopsiți . Aceste studii oferă dovezi concrete pentru relevanța clinică a unei asocieri între aportul scăzut de ATP care apare prin disfuncție mitocondrială și MDD. Grupul nostru a raportat că XYS ameliorează comportamentele de tip depresiv la șobolani prin reglarea țintei mamifere a rapamicinei (mTOR), ceea ce sugerează că XYS își poate exercita efectele antidepresive prin reglarea metabolismului energetic .
S-a sugerat că căile inflamatorii sunt implicate în fiziopatologia MDD prin concentrațiile crescute în sânge și în lichidul cefalorahidian ale citokinelor pro-inflamatorii, precum și ale proteinelor de fază acută și ale receptorilor acestora . Citokinele interacționează cu mitocondriile pentru a crește producția de specii reactive de oxigen (ROS). Expresiile crescute ale mediatorilor pro-inflamatori, ale factorilor neurotoxici și ale ROS au contribuit la dezvoltarea MDD . XYS a fost utilizat pe scară largă pentru tratarea bolilor inflamatorii și a comorbidităților depresive în hepatită . Recent, am constatat că XYS a redus semnificativ nivelurile serice ale factorului de necroză tumorală-α și ale interleukinei-6 la șobolanii cu comportamente asemănătoare depresiei induse de un stres ușor imprevizibil cronic (date nepublicate). MDD a fost asociat cu atrofia neuronală și pierderea celulelor neuronale, în special în hipocampus și cortex cerebral . Scăderea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) a fost puternic asociată cu un risc crescut de MDD . O meta-analiză clinică a arătat că nivelurile BDNF au fost asociate cu modificări în depresie . BDNF a fost redus în hipocampul unui model de depresie de șobolan indus de CRS . Rapoartele grupului nostru și ale altora au indicat că XYS a crescut expresia BDNF în hipocampus . Aceste rezultate sugerează că XYS îmbunătățește MDD prin creșterea BDNF în regiuni encefalice specifice.
Alterări epigenetice au fost găsite în cortexul frontal al victimelor sinucigașe cu depresie . Antidepresivele și-au exercitat o parte din efecte prin provocarea de alterări epigenetice . Disfuncțiile observate ale ceasurilor biologice au fost legate de MDD . Pacienții cu depresie au prezentat adesea ritmuri circadiene alterate, tulburări de somn și variații ale stărilor de spirit diurne . Gradul de dezaliniere circadiană a fost corelat cu severitatea simptomelor depresive . Acțiunile XYS asupra modificărilor epigenetice și a ritmurilor circadiene sunt semnificative, deoarece această formulă medicamentoasă este eficientă în tratamentul tulburărilor de somn și de dispoziție.
Ipoteza integrată pentru MDD ca mecanism unificat al XYS
Ipotezele pentru MDD includ depleția de 5-HT, deficiența neurotrofinei, neuroinflamarea, disfuncția mitocondrială, hiperactivitatea HPA, variația epigenetică și disritmia circadiană. Cu toate acestea, fiziopatologia MDD a fost rar studiată, iar ipotezele publicate sunt departe de a se exclude reciproc.
Teoria neurotransmisiei inadecvate a monoaminei, în care antidepresivele cresc disponibilitatea monoaminei și produc modificări adaptative pe termen lung în sensibilitatea receptorilor monoaminergici , este insuficientă pentru a explica MDD. Triptofanul plasmatic scăzut reduce sinteza 5-HT și agravează simptomele MDD . N-acetilserotonina, un produs intermediar al formării melatoninei din 5-HT, este un agonist specific al receptorilor BDNF, iar 5-HT este un substrat pentru biosinteza melatoninei. Deficitul de melatonină a contribuit la insomnia primară și asociată depresiei, precum și la tulburări ale ritmurilor circadiene .
Neuroinflamarea, care se caracterizează prin creșterea producției de interferon-γ, interleukină-6 și factor de necroză tumorală-α, precum și prin inducerea de indolamină 2,3-dioxigenază (IDO) în sânge și creier, joacă un rol în depresie . Activarea IDO reduce triptofanul din plasmă și 5-HT din creier și crește nivelurile de cataboliți ai triptofanului (TRYCAT), cum ar fi acizii chinolinic și picolinic. Inflamația crește secreția de CRH și ACTH. Nivelurile de cortizol sunt crescute pentru a activa triptofanul 2,3-dioxigenază hepatică, ceea ce scade și mai mult triptofanul din plasmă și crește producția de TRYCAT. TRYCAT-urile generează ROS, provoacă disfuncții mitocondriale și interferează cu metabolismul energetic. De asemenea, aceștia activează puternic receptorii NMDA și induc răspunsuri proinflamatorii și apoptoză neuronală. Aceste constatări implică o trecere de la depleția de triptofan și 5-HT la efectele dăunătoare ale TRYCAT-urilor. IDO face legătura între neuroinflamarea și neurotoxicitatea TRYCAT-urilor, care favorizează împreună dezvoltarea simptomelor depresive .
Stresurile psihosociale care decurg din evenimentele de viață pot induce potențial creșteri continue ale hormonilor de stres, care afectează mecanismele de reacție negativă și conduc la o hiperactivitate continuă a axei HPA. Citokinele pro-inflamatorii sunt, de asemenea, activatori potențiali ai axei HPA, crescând astfel secreția de glucocorticoizi, care sunt markeri ai rezistenței la glucocorticoizi. Glucocorticoizii sporesc calea alternativă pentru triptofanul catalizat de IDO și scad cantitatea de 5-HT disponibilă în sinapse prin creșterea expresiei genei transportatorului de serotonină. Creșterile prelungite de glucocorticoizi desensibilizează receptorii acestora pe celulele imune, cum ar fi macrofagele. La pacienții cu MDD a avut loc activarea macrofagelor de la periferie și din creier și au fost eliberate citokine pro-inflamatorii . Stresul psihosocial scade nivelul BDNF și al altor factori neurotrofici/de creștere, în timp ce crește concentrația de glucocorticoizi. Există multiple căi de interacțiune între funcțiile imune proinflamatorii, structurile cerebrale și neuronale, sistemele serotoninergice cerebrale și axa HPA. Axa HPA este o componentă integratoare cheie care leagă teoriile biologice și psihosociale primare .
Disfuncția hipocampusului, a cerebelului, a insulei, a cortexului frontal și a cortexului temporal ar putea contribui în cele din urmă la patogeneza MDD. Modelul integrat conjecturează un co-procesor cu scop general, ale cărui efecte depind de centrele cerebrale specifice la care sunt conectate modulele individuale . Modulele disparate și ideile diferite privind MDD subliniază relațiile interne dintre diferitele ipoteze (figura 2).
Un model integrator simplificat pentru fiziopatologia MDD și țintele potențiale pentru XYS. a-g Se referă la șapte ipoteze majore pentru MDD. a epuizarea 5-HT, b deficitul de neurotrofine, c disritmia circadiană, d neuroinflamarea, e disfuncția mitocondriilor, f hiperactivitatea HPA, g variația epigenetică, 5-HT 5-hidroxitriptamina, BDNF factorul neurotrofic derivat din creier, IFN-γ interferonul γ, TNF-α factor de necroză tumorală α, IL-6 interleukina 6, IDO indoleamină 2,3-dioxigenază, TDO triptofan 2,3-dioxigenază, TRYCATs cataboliți ai triptofanului, NMDA acid N-metil-d-aspartic, GR receptor glucocorticoid, ACTH hormon adrenocorticotropic, CRH hormon de eliberare a corticotropinei.