Patogeneza multifactorială a bolilor autoimune a fost confirmată pe scară largă; într-adevăr, mai multe dovezi subliniază interacțiunea dintre factorii genetici și cei de mediu în determinarea dezvoltării autoimunității . Raportul de concordanță mai mare între gemenii monozigoți în comparație cu gemenii dizigoți sau cu alți frați a confirmat rolul factorilor genetici în patogeneza multor boli autoimune. Mai recent, studiile de asociere la nivelul genomului au permis identificarea mai multor loci genetici asociați nu numai cu susceptibilitatea la boală, ci și cu manifestări sau rezultate clinice specifice . Proteinele codificate de genele asociate cu bolile autoimune sunt implicate în mai multe mecanisme inflamatorii, cum ar fi prezentarea antigenului, interferonul de tip I, receptorul Toll-like și semnalizarea NF-κB, funcția celulelor B și a celulelor T, apoptoza și eliminarea resturilor celulare și a complexelor imune . Variantele genetice ar putea induce modificări ale proteinelor, în ceea ce privește rata de producție și funcția, cu posibile schimbări în procesele aferente. Mai mult, diferite boli autoimune sunt legate de aceleași modificări genetice, sugerând o cale genetică comună pentru pierderea toleranței și inducerea autoimunității .
Acest număr special include 2 recenzii și 12 articole de cercetare, concentrându-se pe aspecte legate de factorii genetici în determinarea susceptibilității și fenotipului bolilor autoimune. Este interesant faptul că, pe lângă bolile autoimune clasice, cum ar fi Lupusul eritematos sistemic (LES) și Sindromul Sjögren (SjS), au fost investigate și altele, ceea ce face ca acest număr special să fie și mai intrigant. Privind spectrul larg al geneticii și autoimunității, rolul alelelor HLA-DRB1 a fost evaluat într-o cohortă mare de pacienți afectați de diferite boli autoimune, identificând asocieri între alele specifice și diferite boli și sub-reprezentarea HLA-DRB13 în toate bolile evaluate . O lucrare foarte recentă a confirmat un astfel de rol al HLA-DRB13, arătând că unele alele sunt asociate cu protecția împotriva ACPA-pozitiv pentru PR, dar nu și cu o protecție semnificativă împotriva ACPA la persoanele fără PR. Aceste date indică faptul că HLA-DRB13 influențează în principal apariția RA ACPA-pozitivă la indivizii ACPA-pozitivi fără RA .
În plus, numărul special include o evaluare interesantă a agregării familiale a rudelor de gradul întâi, precum și o analiză a segregării în familiile care prezintă boli autoimune. Poliautoimunitatea și sindromul autoimunitar multiplu par a fi trăsături dependente, în timp ce sexul, vârsta și vârsta de debut sunt factori interrelaționați care influențează, de asemenea, autoimunitatea.
Cinci studii au abordat rolul factorilor genetici în susceptibilitatea și fenotipurile LES. În special, a fost investigată asocierea dintre polimorfismele genei receptorului acidului gama-aminobutiric subunitatea pi (GABRP), bolile neurologice și susceptibilitatea la LES, dezvăluind diferențe semnificative în ceea ce privește frecvența genotipurilor (rs929763, rs732157 și rs3805455) în rândul pacienților cu LES în comparație cu grupul de control. În acest număr a fost sugerată prima dovadă a rolului polimorfismelor elementului modulator al elementului sensibil la AMP ciclic α (CREMα) în susceptibilitatea la LES. Proteinele CREM sunt membre ale superfamiliei de proteine cu fermoar de leucină a factorilor de transcripție nucleară și acționează ca regulatori ai transducției semnalului mediat de AMPc. Plecând de la dovezile care demonstrează supraexpresia CREMα în celulele T de la pacienții cu LES, SNP-urile specifice CREMα (rs2295415, rs1057108) par a fi asociate cu susceptibilitatea la LES.
Factori genetici sunt asociați nu numai cu susceptibilitatea la LES, ci și cu fenotipuri specifice ale bolii: datele publicate până în prezent derivă din analiza unor cohorte mici, care nu au permis obținerea unor rezultate concludente. În mod remarcabil, majoritatea studiilor publicate până în prezent cu privire la această corelație s-au concentrat pe influența factorilor genetici în determinarea manifestărilor renale. În acest număr special, a fost sugerată o relație între SNP ATG5 și nefrita lupică, prin utilizarea unei noi abordări de genetică sistemică.
În plus, expansiunea celulelor reglatoare B la pacienții cu LES este un subiect intrigant. S-a constatat că acest subset celular, caracterizat printr-o expresie ridicată a IL-10, este crescut la pacienții cu LES și în corelație cu activitatea bolii. Acest rezultat sugerează că expansiunea acestor celule ar putea reprezenta o încercare a răspunsurilor imune reglatoare de a menține auto-toleranța și de a suprima activitatea bolii SLE. Alte boli autoimune sistemice și specifice unor organe au fost, de asemenea, legate de factori genetici. În cazul SjS și al limfomagenezei legate de SjS, boala Sjögren a fost legată de variantele genetice în locusul complexului major de histocompatibilitate (MHC). Mai mult, au fost descrise, de asemenea, variante genetice în afara locusului MHC, cum ar fi cele care implică gene ale căii interferonului de tip I, semnalizarea NF-κB, funcția celulelor B și T și procesele de metilare.
Două alte studii au evaluat bolile autoimune pediatrice, cum ar fi artrita idiopatică juvenilă (JIA) și hepatita autoimună (AIH). A fost sugerată o asociere între prognosticul slab la pacienții cu AIJ și locusul genei TRAF1/C5, deși sunt necesare studii mai ample pentru a confirma acest rezultat. Mai mult, a fost evaluat rolul polimorfismelor IL-13, IL-4RA și HLA-DRB1 în AIH tip I, identificându-se o asociere cu variante genetice specifice.
Într-o altă boală hepatică, colangita sclerozantă primară (CSP), a fost estimată expresia enzimei sulfotransferaza 2A1 (SULT2A1), constatându-se o modificare a expresiei SULT2A1, probabil legată de afectarea hepatoprotecției. Mai mult, analiza miARN a sugerat un rol pentru miR-378a-5p în expresia SULT2A1.
Un număr mare de SNP-uri în genele asociate anterior cu boala autoimună a pielii psoriazis în plăci (PS) au fost investigate într-o populație mare. Distincția între tipul I (cu debut precoce, <40 de ani) și tipul II (cu debut tardiv, ≥40 de ani) de PS relevă o asociere între debutul precoce și polimorfismele din genele CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 și HLA-B/MICA. În plus, a fost identificată, de asemenea, o asociere semnificativă între vârsta la debut și variantele genice ale PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 și CCHCR1. Aceste date au sugerat rolul factorilor genetici în determinarea vârstei de debut la pacienții cu psoriazis în plăci.
O altă boală autoimună specifică de organ, uveita, a fost investigată pentru interacțiunea dintre boală și polimorfismul genei IL-6 și HLA-B27. A fost identificată o frecvență semnificativ mai mare a alelei minore pentru rs1800795 la pacienții cu uveită intermediară în comparație cu martorii, sugerând un rol al IL-6 ca țintă terapeutică la pacienții cu uveită asociată cu HLA-B27. Nu în ultimul rând, a fost realizat un studiu pe 235 de probanzi cu hemocromatoză, care a demonstrat prezența afecțiunilor autoimune la un procent ridicat de subiecți, tiroidita Hashimoto fiind cea mai răspândită. În mod notabil, riscul de autoimunitate în acest scenariu nu a fost asociat cu niciun haplotip HLA.
În concluzie, prezentul număr special adaugă date interesante privind factorii genetici asociați cu diferite boli autoimune sistemice și specifice de organ, evaluând impactul genetic atât asupra susceptibilității la boală, cât și asupra fenotipurilor de boală. În mod vizibil, există o nevoie urgentă de mai multe studii care să utilizeze cohorte mari care să ne lărgească cunoștințele, deoarece în prezent se estimează că au fost identificați doar aproximativ 15% din factorii genetici care contribuie la susceptibilitatea la boli autoimune . Mai mult decât atât, pe lângă studiile de asociere genetică, ar trebui efectuate analize funcționale care să urmărească dezvăluirea rolului mecanicist al fiecărui factor. Tehnicile noi, inclusiv studiile de secvențiere de generație următoare, vor contribui și vor extinde și mai mult înțelegerea noastră a bazei genetice a autoimunității.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
.