Hesse-Darmstadt a fost membru al Confederației Napoleoniene a Rinului în timpul Războaielor Napoleoniene. Extinzându-se rapid în timpul mediatizărilor, Hesse-Darmstadt a devenit un amalgam de state germane mai mici, cum ar fi Electoratul de Köln. Peticitul juridic al statului a culminat cu un decret emis la 1 octombrie 1806 de Ludovic I. Vechile domenii teritoriale au fost desființate, ceea ce a modificat Hesse-Darmstadt „dintr-un mozaic de fragmente patrimoniale într-o monarhie centralizată și absolută”. Ducatul de Westfalia, pe care Hesse-Darmstadt îl primise în 1803, a fost cedat Regatului Prusiei în timpul Congresului de la Viena. Cu toate acestea, Hesse-Darmstadt a fost compensat cu unele teritorii de pe malul vestic al Rinului, inclusiv cu importanta fortăreață federală de la Mainz.
Landgraviatul vecin de Hesse-Kassel a sprijinit Prusia împotriva lui Napoleon și a fost absorbit în Regatul Westfalia. La Congresul de la Viena, Hesse-Kassel a fost reînființat ca Electorat de Hesse. Pentru a distinge cele două state de Hessa, Marele Ducat și-a schimbat numele în Marele Ducat de Hessa și de lângă Rin (germană: Großherzogtum Hessen und bei Rhein) în 1816.
În 1867, jumătatea nordică a Marelui Ducat (Hessa Superioară) a devenit parte a Confederației Germane de Nord, în timp ce jumătatea de Mare Ducat de la sud de Main (Starkenburg și Hessa renană) a rămas în afara acesteia. În 1871, a devenit un stat constitutiv al Imperiului German. Ultimul Mare Duce, Ernst Ludwig (un nepot al reginei Victoria și frate al împărătesei Alexandra a Rusiei), a fost forțat să părăsească tronul la sfârșitul Primului Război Mondial, iar statul a fost redenumit Statul Popular Hesse (Volksstaat Hessen).
După cel de-al Doilea Război Mondial, cea mai mare parte a statului s-a unit cu Frankfurt pe Main, zona Waldeck (provincia Rin) și fosta provincie prusacă Hesse-Nassau pentru a forma noul stat Hesse. Au fost excluse districtul Montabaur din Hessen-Nassau și acea parte din Hessen-Darmstadt de pe malul stâng al Rinului (Hessen renană), care a devenit parte a landului Renania-Palatinat. (Bad) Wimpfen – o exclavă a landului Hessen-Darmstadt – a devenit parte a landului Baden-Württemberg, în districtul Sinsheim. În urma unui plebiscit din 29 aprilie 1951, Bad Wimpfen a fost transferat din districtul Sinsheim în districtul Heilbronn. Această schimbare în Heilbronn a fost efectuată la 1 mai 1952.
.