După ce a absolvit liceul Valley High School din Albuquerque, New Mexico, Kelly s-a întors în Los Angeles. În timp ce se afla la o ședință foto de test pentru o agenție de modeling, a fost abordată de o fostă Playmate Playboy care era interesată să o managerieze și care a plasat-o pe Kelly ca recepționeră la cabinetul unui chirurg care îi va oferi lui Kelly mărirea sânilor în schimbul orelor lucrate. În cele din urmă, ea a decis să nu facă această procedură, ceea ce a dus la concedierea ei. Această expunere la domeniul medical a determinat-o să urmeze o școală timp de un an pentru a deveni asistentă de chirurg; după aceea, a lucrat ca tehnician de spălătorie. În timpul celor patru ani pe care i-a petrecut în această vocație, ea a continuat să dea audiții pentru roluri de film și televiziune.
În 2003, Kelly și-a făcut debutul actoricesc ca figurant în scurtmetrajul The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, o introducere de șase minute la filmul de acțiune 2 Fast 2 Furious. Aceasta a fost urmată de o apariție ca invitat special în emisiunea Cracking Up. De atunci a apărut într-o serie de emisiuni de televiziune, cum ar fi Entourage, Drake & Josh și American Dreams. În 2005, Kelly a obținut un rol recurent de trei episoade în serialul de comedie The WB What I Like About You.
În aprilie 2006, Kelly a fost distribuită ca titulară în serialul dramatic Friday Night Lights de la NBC. Serialul, bazat pe filmul de fotbal de liceu cu același nume, urmărește o echipă de fotbal de liceu din micul oraș fictiv Dillon. Kelly a jucat rolul liceencei și majoretei Lyla Garrity. Pentru a se pregăti pentru rolul ei de majoretă, ea s-a antrenat cu echipa de majorete a liceului Pflugerville High School. Serialul a avut premiera pe 3 octombrie 2006, Kelly primind laude pentru interpretarea sa, The New York Times numindu-i interpretarea „sfâșietoare”. La sfârșitul celui de-al treilea sezon al serialului, Kelly a părăsit serialul pe măsură ce personajul ei a plecat la facultate.
În 2006, Kelly a jucat în filmul horror slasher The Pumpkin Karver, în rolul lui Tammy Boyles, și a avut un rol secundar în State’s Evidence. În 2007, ea s-a reîntâlnit cu creatorul Friday Night Lights, Peter Berg, în filmul The Kingdom, într-un rol cameo în rolul doamnei Ross, alături de Jamie Foxx și Jennifer Garner. În 2009, ea a apărut, de asemenea, în scena finală a filmului 500 Days of Summer ca un potențial nou interes amoros pentru personajul lui Joseph Gordon-Levitt.
În august 2008, Kelly a fost distribuită în rolul protagonistei din serialul pilot al The CW Body Politic. Ea a interpretat rolul Francescăi „Frankie” Foster, care se mută la Washington, D.C. pentru a lucra pentru un senator și se împrietenește cu un grup de tineri entuziaști în devenire. În ciuda aprecierilor din partea criticilor care au vizionat episodul pilot, The CW nu a preluat serialul. Kelly a apărut, de asemenea, în episodul pilot al serialului de comedie de scurtă durată Mad Love de la CBS, jucând rolul lui Kate, o fată din Midwest care se îndrăgostește de Henry în vârful Empire State Building. Când serialul a fost preluat, Kelly a fost înlocuită de Sarah Chalke.
În aprilie 2010, Kelly a apărut în serialul dramatic Parenthood de la NBC. Ea a jucat rolul unui asistent comportamental pentru personajul copilului Max, care este diagnosticat cu sindromul Asperger. Kelly a continuat să apară în nouă episoade ale serialului înainte de a-și face ultima apariție în episodul „Taking the Leap”, care a fost difuzat pe 29 martie 2011. În același an, Kelly a fost numită „Cea mai sexy femeie în viață” în cadrul reportajului anual al revistei Esquire. Ea a acceptat un rol în piesa de teatru Off Broadway Love, Loss, and What I Wore (Dragoste, pierdere și ce am purtat) pentru o reprezentație din 27-29 aprilie 2011, alături de Conchata Ferrell, AnnaLynne McCord, Anne Meara și B. Smith.
În decembrie 2010, ABC a anunțat că Kelly a fost distribuită în reluarea planificată a serialului polițist dramatic Charlie’s Angels. Ea a interpretat rolul concurentei de stradă Eve French. Episodul pilot a fost filmat în martie 2011, iar serialul a fost preluat la 13 mai 2011. Charlie’s Angels a avut premiera pe 22 septembrie 2011, la peste 8,76 milioane de telespectatori. Serialul a primit în unanimitate recenzii negative din partea criticilor. În ciuda celor 13 episoade planificate, ABC a anulat serialul după premiera celui de-al patrulea episod din cauza audiențelor scăzute. Serialul s-a încheiat la 10 noiembrie 2011.
Kelly a jucat în thrillerul The Roommate din 2011, în rolul unei studente în primul an de facultate a cărei colegă de cameră, interpretată de Leighton Meester, are o obsesie față de ea care devine violentă. Deși a fost lansat cu recenzii în general negative, filmul a reușit să obțină peste 15,6 milioane de dolari în weekendul de deschidere și peste 40 de milioane de dolari în întreaga lume.
Variety a anunțat că Kelly a fost distribuită în rolul principal din filmul de comedie misterioasă Searching for Sonny. Filmul urmărește doi prieteni reîntâlniți care sunt suspecți într-o crimă misterioasă care seamănă cu o piesă de teatru în care au jucat în timpul liceului. Producția a avut loc în lunile mai și iunie 2010 în Fort Worth, Texas. Filmul a câștigat premiul pentru „Cel mai bun lungmetraj narativ” la Festivalul de Film Festivus.
În decembrie 2011, s-a alăturat unui turneu de opt zile, în patru țări, al United Service Organizations, alături de președintele Statului Major General Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles și sergentul major Bryan Battaglia. În februarie 2012, a fost una dintre celebritățile care au defilat în rochii roșii pentru spectacolul The Heart Truth Red Dress Collection, parte a Săptămânii Modei de la New York. Ea a purtat o rochie Diane von Fürstenberg. În iunie 2012, Kelly a apărut în videoclipul piesei „One More Night” a trupei Maroon 5. În 2013, Kelly a apărut în filmul The Butler în rolul lui Jacqueline Kennedy Onassis.
În septembrie 2017, s-a anunțat că Kelly a fost distribuită în serialul DC Universe Titans într-un rol recurent ca Dawn Granger / Dove. Serialul a avut premiera pe 12 octombrie 2018. După încheierea primului sezon, Kelly a fost promovată la un rol regulat în serial pentru cel de-al doilea sezon în septembrie 2019.
În mai 2018, Kelly a apărut în jocul video Detroit: Become Human în rolul lui North, mâna dreaptă și potențialul interes amoros al protagonistului Markus.
.