Miopatii legate de RYR-1

Acest workshop a fost posibil cu sprijinul generos al :

Organizatori

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Descrierea atelierului:

Al 217-lea atelier ENMC intitulat „RYR1-Related Myopathies” a avut loc în perioada 29-31 ianuarie 2016 la Naarden, Olanda. La atelier a participat un grup multidisciplinar de 20 de persoane din 7 țări (Marea Britanie, SUA, Italia, Elveția, Franța, Țările de Jos și Canada), inclusiv 17 cercetători clinici și din domeniul științelor fundamentale, un pacient RYR1, un părinte al unui pacient și reprezentanți ai Fundației RYR1 (www.ryr1.org), grupul de susținere a pacienților afectați de afecțiuni legate de RYR1.

Citat din reprezentantul pacientului:

„În calitate de părinte al unui copil cu o afecțiune neuromusculară congenitală severă, trebuie să transmit recunoștința mea sinceră către ENMC pentru organizarea atelierului de lucru privind miopatiile legate de RYR1 la Naarden. Acest forum a oferit platforma perfectă pentru ca cei mai importanți experți din lume să își prezinte cele mai recente cercetări, să facă schimb de idei și să dezvolte teorii într-un mod colaborativ. Este cu adevărat reconfortant să vezi la fața locului modul în care atât de multe persoane dedicate lucrează împreună cu obiectivul final de a găsi tratamente și leacuri eficiente pentru cei care sunt afectați de această afecțiune și de alte afecțiuni similare.”

Context:

Miopatiile RYR1 se datorează unei modificări sau mutații în gena RYR1. Această mutație în gena RYR1 este de obicei moștenită de la unul sau ambii părinți, care pot fi sau nu afectați de boală. Există două tipuri de modele de moștenire pentru modificările în această genă: autosomal dominant și autosomal recesiv. „Recesiv” înseamnă că ambele „copii” ale genei trebuie să aibă mutații pentru ca pacientul să fie afectat; dacă doar o singură copie este defectă, persoana (părinte sau frate sau soră neafectată) va fi purtătoare și nu va fi afectată din punct de vedere clinic (asta înseamnă că nu va avea semne sau simptome). „Dominantă” înseamnă că, chiar dacă o singură copie a genei este defectă, pacientul și orice rudă (părinte sau frate sau soră) purtătoare a aceleiași copii defecte vor fi afectate de boală.

Termenul „miopatie congenitală” se referă la un grup de afecțiuni musculare cu slăbiciune musculară care începe la naștere sau în copilăria timpurie. Mutațiile sau modificările în gena RYR1 sunt cea mai frecventă cauză genetică a miopatiilor congenitale. Gena RYR1 codifică pentru receptorul de rianodină (RYR1), un canal din celulele musculare care reglează fluxul de calciu, o componentă critică a contracției musculare. Un număr redus și/sau canale RYR1 anormale duc la contracție musculară disfuncțională și slăbiciune. Există o gamă largă de simptome pentru slăbiciunea musculară legată de RYR1, dar acestea sunt de obicei fie neprogresive, fie foarte lent progresive.

Simptomele comune includ slăbiciune a mușchilor oculari (în special în formele recesive) și slăbiciune musculară generalizată, afectând de obicei mușchii cei mai apropiați de trunchiul corpului. Unele persoane se confruntă cu crampe și dureri musculare, dificultăți la exerciții fizice și intoleranță la căldură. De obicei, nu există probleme cardiace și inteligența nu este afectată.

În acest moment, nu există niciun leac pentru miopatiile legate de RYR1

Discuții și realizări:

Experți de frunte au susținut mai multe prezentări pe parcursul acestui workshop de weekend despre miopatiile legate de RYR1. Temele principale ale prezentărilor și punctele de discuție au fost rezumate mai jos:

• Au fost efectuate prezentări privind corelațiile care există între caracteristicile bolilor musculare și variantele de secvență RYR1. S-a clarificat faptul că o mai bună înțelegere a acestor corelații este esențială pentru ca medicii să poată oferi familiilor și pacienților informații exacte privind diagnosticul bolii, prognosticul și pentru a dezvolta tratamente eficiente în viitor. Au fost oferite o serie de exemple pentru a ilustra similitudinile și modelele din viața reală dintre:
  • Pacienții care sunt afectați de boală de la o vârstă fragedă (miopatie cu debut precoce)
  • Pacienții care au dezvoltat simptomele bolii musculare mai târziu în viață (miopatie cu debut la adult)
  • Pacienții din aceeași familie care au o miopatie RYR1 de severitate variabilă
  • Pacienți din anumite medii etnice
  • Analiză de corelație între probele de țesut muscular ale pacienților și severitatea implicită a bolii
  • Corelații între boala musculară RYR1 și susceptibilitatea la hipertermie malignă (MHS), o tendință ereditară de a dezvolta reacții severe, potențial amenințătoare de viață, la anumite anestezice și relaxante musculare.

• Un număr de prezentări au fost, de asemenea, dedicate științei de bază a miopatiilor RYR1. Mai exact, progresele recente în ceea ce privește capacitatea de a modela structura de tip cristal a receptorului de rianodină la rezoluții extrem de înalte, au permis cercetătorilor să observe funcționarea receptorului cu o claritate incredibilă. La rândul său, acest lucru a îmbunătățit în mod semnificativ înțelegerea noastră a modului în care receptorul este afectat de fapt de diferite variante ale genei RYR1. Acest nivel de înțelegere este esențial în încercarea de a găsi noi tratamente eficiente, care pot îmbunătăți funcția receptorului de rianodină și pot atenua simptomele bolii. Dezvoltarea Rycals, compuși farmacologici cu potențialul de a modifica funcția defectuoasă a RYR1, a fost discutată ca un astfel de tratament nou care poate ajuta la reglarea corectă a fluxului de calciu de la receptorul de rianodină la mușchi. Acest tratament a fost testat pe șoareci care au o miopatie RYR1 și s-a demonstrat că îmbunătățește funcția receptorului de rianodină și crește forța musculară. Se preconizează că testele clinice pe oameni ale Rycals vor începe în cursul anului viitor.
• Au fost furnizate, de asemenea, informații despre medicamente care se află în teste clinice sau care sunt deja aprobate de FDA și care ar putea fi utilizate ca tratamente într-un viitor nu foarte îndepărtat pentru pacienții care suferă de o miopatie legată de RYR1. Aceste medicamente includ:

• • N-acetilcisteină (NAC)
    • Acetilcisteină (NAC)
      • S-a demonstrat că acest medicament reduce stresul oxidativ la peștii zebră care suferă de o miopatie RYR1. S-a demonstrat că acest medicament poate contribui la creșterea rezistenței, a rezistenței și la îmbunătățirea funcției musculare la peștii zebră afectați. Acest medicament este utilizat de mulți ani pentru a trata diverse afecțiuni la om, pare să aibă relativ puține efecte secundare și este ieftin. Un studiu clinic al NAC la oameni cu miopatii legate de RYR1 este în curs de desfășurare, iar rezultatele preliminare par a fi pozitive. Studiul clinic urmează să fie finalizat în 2017, iar rezultatele oficiale vor fi publicate la scurt timp după aceea.
    • AICAR
      • S-a sugerat că AICAR poate contribui la creșterea eliberării de energie celulară și la îmbunătățirea funcției musculare la cei afectați de slăbiciune musculară datorată mutațiilor RYR1. Cu toate acestea, au fost efectuate relativ puține studii care să analizeze efectele sale secundare, iar medicamentul ar trebui să fie administrat în concentrații mari pentru a fi eficient, ceea ce ar putea fi prohibitiv din punct de vedere al costurilor, deoarece este scump.
  • Dantrolene
    • Au fost furnizate informații care au arătat că Dantrolene este un tratament eficient pentru hipertermia malignă (MH), dar poate fi, de asemenea, benefic pentru pacienții care au o mutație RYR1 legată de MH cu simptome suplimentare, cum ar fi rabdomioliza de efort (i.adică deteriorarea severă a mușchilor provocată de exercițiile fizice).
  • CRISPR
    • CRISPR este un instrument de terapie genică, al cărui potențial este recunoscut ca fiind imens. Cu toate acestea, este recunoscut faptul că există obstacole semnificative care trebuie depășite înainte ca acest tratament să fie pregătit pentru studii clinice la om. Eficiența mecanismelor de editare a genelor, eliminarea efectelor în afara țintei, eliminarea CAS9 după editare și reducerea costurilor de creare a tratamentelor personalizate sunt considerate a fi principalele provocări. În prezent, acest instrument de editare a genelor este testat pe șoareci afectați de RYR1, iar rezultatele preliminare privind îmbunătățirea fenotipului șoarecilor ar trebui să fie disponibile în cursul acestui an. Deși vor mai trece mulți ani până când CRISPR va fi disponibil ca tratament care poate corecta variantele genetice la om, potențialul său uriaș este clar.

Pasi următori/principale rezultate așteptate

• A fost explicat faptul că o provocare deosebită pentru studiile clinice pentru bolile neuromusculare rare este lipsa unei baze de date sau a unui registru central global care să listeze pacienții afectați și simptomele acestora. Acest lucru face dificil pentru companiile farmaceutice să înțeleagă amploarea bolii și să ia contact cu candidații potriviți pentru studii clinice. Prin urmare, un rezultat cheie a fost stabilirea unui registru central al pacienților afectați de o miopatie legată de RYR1 și pentru a surprinde cu exactitate simptomele acestora.
• Nevoia de a oferi pacienților cu RYR1 acces la ghiduri de îngrijire de consens și la resurse de informare despre boală a fost enumerată ca un rezultat cheie.
• Participanții au discutat despre potențialul unor colaborări ulterioare, în special în ceea ce privește modelarea variantelor RYR1 pentru a stabili efectele precise ale acestora asupra structurii și funcției receptorului de rianodină. Captarea sistematică a simptomelor miopatiilor legate de RYR1 (de exemplu, sângerare crescută, disfuncție intestinală și vezicală) care nu sunt strict legate de disfuncția mușchilor scheletici a fost identificată ca un alt domeniu în care sunt necesare colaborări suplimentare.

Participanți

Robert Dirksen (SUA), Susan Hamilton (SUA), Andrew Marks (SUA), Katy Meilleur (SUA), Sheila Riazi (Canada), Francesco Zorzato (Italia), Susan Treves (Elveția), Heinz Jungbluth (Regatul Unit), Carsten Bönnemann (SUA), James Dowling (Canada), John-Paul Cutajar (Regatul Unit), Julian Faure (Franța), Isabelle Marty (Franța), Caroline Sewry (Regatul Unit), Phil Hopkins (Regatul Unit), Ana Ferreiro (Franța), Francesco Muntoni (Regatul Unit), Mike Goldberg (SUA), Nicol Voermans (Țările de Jos), Jennifer Ryan (SUA).

Un raport complet este publicat în Neuromuscular Disorders (pdf)

.