O clasă de medicamente de imunoterapie care schimbă jocul prelungește ratele de supraviețuire a melanomului

Când Jedd Wolchok a început să lucreze în domeniul melanomului, în urmă cu 20 de ani, speranța medie de viață pentru un pacient cu boală avansată era de șase sau șapte luni.

Acum, sala sa de așteptare este plină de oameni care se întorc pentru al treilea sau al patrulea an de urmărire, împărtășind poveștile lor de supraviețuire cu cei nou diagnosticați, oferind speranță acolo unde, cu doar un deceniu în urmă, era puțină.

„Asta vă dă o idee despre impactul uman al acestui lucru”, spune Wolchok, oncolog medical și director al Institutului Parker pentru Imunoterapia Cancerului de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center din New York, clasat pe locul cinci în Indexul Nature pentru producția de cercetare în domeniul cancerului.

Tratament transformator

În spatele acestei transformări a ratelor de supraviețuire a melanomului se află o clasă de medicamente numite inhibitori ai punctelor de control, dintre care primul a fost aprobat în urmă cu nouă ani. Inhibitorii de puncte de control sunt o formă de imunoterapie împotriva cancerului – tratamente care stimulează răspunsul imunitar la celulele canceroase. Inhibitorii de puncte de control nu sunt prima formă de imunoterapie a cancerului, dar sunt, până în prezent, printre cele mai de succes, în special în cazul melanomului. De asemenea, au un mare impact în cancerele de plămâni și de tract urinar. „Melanomul este cel mai sensibil tip de cancer la inhibitorii de puncte de control”, spune James Larkin, oncolog medical la Royal Marsden Hospital din Londra. Dar nimeni nu este sigur de ce. Unii pacienți răspund bine la inhibitorii punctelor de control, dar alții nu răspund deloc, din motive care, de asemenea, nu sunt încă înțelese.

Inhibitorii punctelor de control acționează împiedicând celulele tumorale să deturneze, și, prin urmare, să evite, răspunsul imunitar celular care ar trebui să le elimine. Descoperirea lor a avut loc la sfârșitul anilor 1990, când două grupuri de cercetători din Statele Unite și Japonia au descoperit o serie de interacțiuni între receptorii și proteinele de pe suprafața celulară care au dus la moartea celulelor T imune.

Celele T sunt celulele care, în mod normal, ar trebui să conducă atacul împotriva cancerului și a altor amenințări. Ele au un receptor pe suprafața lor numit PD-1 (proteina 1 a morții celulare programate). Atunci când acel receptor este angajat, acesta declanșează ruptura celulei T – unul dintre numeroasele puncte de control care au evoluat pentru a ajuta sistemul imunitar să nu reacționeze în mod excesiv.

Proteina care angajează acel receptor este PD-L1 (PD ligand 1). Se pare că multe cancere umane produc, de asemenea, PD-L1, factorul pe care tumorile îl folosesc pentru a deturna punctul de control și a angaja receptorul de moarte al celulelor T pentru a opri răspunsul împotriva lor.

Cercetătorii au arătat că inhibarea acestui punct de control deturnat de tumori ar putea declanșa un răspuns imunitar împotriva tumorii.

Un sentiment de posibilitate

Primul medicament inhibitor al punctelor de control, ipilimumab, a fost aprobat de US Food and Drug Administration în martie 2011 pentru tratamentul melanomului care s-a răspândit sau care nu a putut fi tratat chirurgical. Comparativ cu un vaccin împotriva melanomului, el însuși o nouă abordare terapeutică în curs de testare, medicamentul a îmbunătățit semnificativ ratele de supraviețuire. Deși nu a funcționat decât la aproximativ unul din cinci pacienți, beneficiile la acei pacienți au fost dramatice, spune Larkin. „Atunci am avut cu adevărat o idee despre posibilități.”

Ipilimumab a fost urmat de pembrolizumab în septembrie 2014, iar nivolumab doar trei luni mai târziu. Toate acestea, precum și alți inhibitori ai punctelor de control mai noi, sunt acum utilizate pe scară largă, deși sunt costisitoare pentru pacienți, în special în țările fără sisteme publice de asigurări de sănătate. Un ciclu de terapie intravenoasă cu inhibitori ai punctelor de control poate costa 150.000-250.000 USD pe an.

Cele mai spectaculoase rezultate obținute până acum cu terapia cu inhibitori ai punctelor de control au provenit din studiile care combină doi inhibitori ai punctelor de control diferiți, cum ar fi ipilimumab și nivolumab. Larkin și Wolchok au fost amândoi implicați în studiul CheckMate 067, care a început în iulie 2013 și a comparat ipilimumab singur cu nivolumab singur și cu ipilimumab plus nivolumab la 945 de persoane cu melanom avansat netratat.

„A fost un studiu orbit, deci nu se știa ce tratament primesc pacienții”, spune Larkin. „Și a fost cu adevărat izbitor faptul că unii pacienți care aveau simptome sau erau destul de bolnavi se ameliorau foarte, foarte repede, ceea ce nu mai văzusem niciodată înainte.”

Combinația a fost atât de reușită încât o lucrare publicată în New England Journal of Medicine la sfârșitul anului 2019 a arătat că 52% dintre pacienți erau în viață după cinci ani, în comparație cu 44% dintre pacienții care au primit doar nivolumab și 26% dintre pacienții care au primit doar ipilimumab (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Ca de multe ori în cazul studiilor clinice, inhibitorii punctelor de control au fost testați mai întâi la pacienții cei mai grav afectați, cei al căror cancer nu putea fi tratat prin intervenție chirurgicală sau care se răspândise în ciuda tratamentelor existente. Dar, cu fiecare nou studiu care arăta rate de supraviețuire fără precedent, aveau să apară întrebări dacă aceste medicamente ar trebui să fie utilizate mai devreme în timpul bolii, chiar înainte ca aceasta să se fi răspândit.

Grant McArthur, medic oncolog și șef al laboratorului de oncologie moleculară de la Peter MacCallum Cancer Centre din Melbourne, Australia, spune că inhibitorii de puncte de control au adus o schimbare de paradigmă în gestionarea melanomului. „Vedem pacienți, care înainte ar fi fost supuși unor proceduri chirurgicale mari și complexe, asociate cu o morbiditate substanțială, care acum vor începe cu inhibitorii de puncte de control imunitar”, spune el. „Ideea că imunoterapia ar putea înlocui chirurgia este luată în considerare pentru prima dată.”

Nu sunt numai vești bune. Inhibitorii de puncte de control vin cu unele efecte secundare potențial grave, multe ca urmare a unui răspuns imunitar hiperactiv, care este legat de inflamația intestinului, plămânilor, inimii, pielii și a altor organe. Și aproximativ jumătate dintre pacienții cu boală avansată nu răspund la fel de spectaculos, sau nu răspund deloc, la inhibitorii de puncte de control.

Câțiva dintre ei supraviețuiesc mai mult decât ar fi putut supraviețui fără tratament, sau au o perioadă mai lungă până când boala lor progresează. Cu toate acestea, studiul CheckMate 067 a constatat că 48% dintre pacienți au murit în termen de cinci ani, în ciuda tratamentului cu o combinație de inhibitori ai punctelor de control. Există o frustrare palpabilă cu privire la motivul pentru care nimeni nu poate explica acest lucru. Este un domeniu activ de cercetare și există primele sugestii cu privire la ceea ce ar putea fi factorii decisivi. Un indiciu este faptul că persoanele care par să obțină cele mai multe beneficii de la inhibitorii de puncte de control sunt cele ale căror sisteme imunitare se luptă deja atunci când încep tratamentul, spune Wolchok.

„Cele mai bune dovezi în acest sens provin din studiile de patologie, care au arătat că tumorile care au deja celule T în ele sunt cele în care se observă răspunsuri”, spune el. „Ceea ce fac inhibitorii punctelor de control, în general, este să permită ca un răspuns imunitar preexistent să devină mai eficient.”

Există, de asemenea, dovezi că pacienții cu cancere cauzate de o anumită afecțiune genetică numită deficiență de reparare a nepotrivirii pot, de fapt, să răspundă mai bine la inhibitorii punctelor de control, indiferent de tipul lor de cancer.

În necunoscut

O altă caracteristică care pare să fie legată de rate de răspuns mai bune este ceea ce se numește încărcătura de mutații a tumorii, adică numărul de mutații genetice prezente în genomul cancerului unui individ. La fel cum expunerea la fumul de țigară provoacă mutațiile care sunt comune cancerelor pulmonare, expunerea la radiațiile ultraviolete provoacă un set de mutații care sunt caracteristici comune ale cancerului de piele. Dar indivizii cu cancer de piele care se dezvoltă în părți ale corpului care sunt mai puțin expuse la soare pot avea o încărcătură mai mică de mutații, iar acest lucru pare să îi facă mai puțin susceptibili de a răspunde la inhibitorii de puncte de control.

„Ipoteza este că cancerele care au multe mutații au multe proteine cu aspect anormal, ceea ce le face să arate diferit de celula normală din care provin”, spune Wolchok. „Acesta este un lucru pe care sistemul imunitar, la momentul inițial, este capabil să îl cerceteze.”

Datorită ratelor de supraviețuire în rândul persoanelor care răspund la inhibitorii de puncte de control, este timpul să începem să vorbim despre un leac pentru melanom? Oncologii se feresc de acest cuvânt, preferând să vorbească despre supraviețuirea pe termen lung, care este în sine un concept nou în melanom.

„Dacă nu mai ai o boală care acum 20 de ani avea o supraviețuire de șase până la nouă luni și se dovedește că ești un supraviețuitor pe termen lung, cum arată asta?” întreabă Larkin. „Vindecarea tumorilor solide metastatice nu este ceva cu care ne-am mai confruntat cu adevărat până acum.”

.