Papuloza atrofică malignă (boala Köhlmeier-Degos; MAP) a fost descrisă de Köhlmeier în 1941 și documentată ca o entitate separată de Degos et al. un an mai târziu. Deși MAP este cunoscută de aproape 70 de ani, patomecanismul său rămâne încă obscur. Ca urmare, niciun tratament nu s-a dovedit suficient de suficient pentru a face față bolii.
Este o boală rară; până în prezent, mai puțin de 200 de cazuri au fost descrise în literatura de specialitate. Prima manifestare a PAM apare de obicei între al 20-lea și al 50-lea an de viață, în timp ce au fost descrise și cazuri unice cu PAM la nou-născuți și copii. A fost sugerată o predispoziție genetică cu o trăsătură autosomal dominantă, deoarece au existat rapoarte despre rude de gradul I mai frecvent afectate.
Articolul următor prezintă o prezentare generală a MAP, precum și un rezumat al teoriilor propuse pentru dezvoltarea bolii. Cunoașterea exactă a istoricului de cercetare a PAM poate duce la noi căi neexplorate și, în cele din urmă, la descoperirea patogenezei acestei boli potențial letale.
Manifestări clinice
Diagnosticul de PAM se bazează, în majoritatea cazurilor, pe leziunile cutanate patognomonice. Acestea sunt papule mari de aproximativ 0,5-1 cm, cu un centru atrofic alb-porțelanat și o margine eritematoasă, teleangiectatică, care apar mai ales pe trunchi și membrele superioare (figurile1,2). Leziunile apar inițial ca mici papule eritematoase. După câteva zile centrul se scufundă și încep să prezinte morfologia caracteristică. Palmele, tălpile, scalpul și fața sunt rareori implicate. Pe de altă parte, a fost raportată și implicarea organelor interne, cu multiple infarcte limitate ale intestinului și/sau ale sistemului nervos central (SNC), precum și a altor organe, cum ar fi plămânii (care se prezintă sub formă de pleurită și/sau pericardită) și ochii.
Afectarea cutanată a bolii Köhlmeier-Degos care prezintă leziuni tipice dispersate la nivelul extremităților inferioare ale unei paciente de sex feminin.
Leziuni caracteristice cu centru alb-porțelanat und o margine eritematoasă înconjurătoare pe extremitățile superioare ale unui pacient de sex masculin.
Prognostic
Datorită prognosticului net diferit între boala cutanată aparent idiopatică și MAP cu afectare sistemică, prima variantă – spre deosebire de cea din urmă „malignă” – a fost denumită de unii autori „papuloză atrofică benignă”. Cu toate acestea, este încă neclar dacă aceste două forme pot fi diferențiate fără ambiguitate una de cealaltă, deoarece implicarea sistemică se poate dezvolta la un an de la apariția leziunilor cutanate.
Așa-numita formă „benignă” a bolii se caracterizează prin leziuni cutanate tipice, care persistă de-a lungul anilor sau pe tot parcursul vieții, fără implicarea organelor interne. Mai multe cazuri au prezentat semne de moștenire, în special între rudele de gradul întâi. Varianta malignă se caracterizează prin afectarea pielii și a organelor interne, apărând fie simultan, fie ulterior. Manifestările sistemice pot fi urmate în multe cazuri de complicații grave, și anume perforație intestinală și peritonită, precum și tromboză a arterelor cerebrale sau hemoragie cerebrală masivă, meningită, encefalită, radiculopatie, mielită, ducând la o evoluție letală la aproximativ 50% dintre pacienți în decurs de 2 până la 3 ani. Afectarea pulmonară poate fi urmată de pleurită și/sau pericardită. Prognosticul poate fi influențat și de amploarea acestor complicații ischemice, care sunt factori determinanți ai mortalității. A fost descrisă, de asemenea, o afectare oculară cu afectarea pleoapelor, a conjunctivei, a retinei, a sclerei și a plexului coroidian, precum și apariția diplopiei și a oftalmoplegiei ca efecte secundare ale afectării neurologice. Faptul că o afectare sistemică se poate dezvolta brusc, la ani de zile după apariția leziunilor cutanate, face necesară o urmărire medicală regulată a pacienților.
Diagnostic
Diagnosticul de PAM este unul clinic și poate fi susținut de descoperirile histologice. Histologia clasică arată o necroză a țesutului conjunctiv în formă de pană, datorată ocluziei trombotice a arterelor mici în profunzimea coriumului. Cu toate acestea, aceste trăsături caracteristice nu pot fi demonstrate în toate cazurile. Harvell și colab. au examinat într-un raport de caz histologia leziunilor în funcție de durata de existență a acestora. Leziunile timpurii au prezentat o infiltrație limfocitară perivasculară superficială și profundă, cu depunere distinctă de mucină, care semăna cu lupusul eritematos. Leziunile complet dezvoltate prezentau modificări mai proeminente la nivelul joncțiunii dermoepidermice, cu atrofie a epidermului și o zonă de scleroză în dermul papilar. Aceste caracteristici ar putea fi compatibile cu o variantă minimă de lichen sclerosus et atrophicans. Leziunile târzii au prezentat o necroză în formă de pană, limfocite rare și depuneri de mucină mult mai puține în comparație cu leziunile timpurii și complet dezvoltate (figura3).
Biopsie din leziuni cutanate care arată o necroză în formă de pană, obliterare arteriolară, atrofie epidermică, hiperkeratoză și dezorganizare a fibrelor de colagen în corium.
Nu au fost raportate modificări specifice ale parametrilor de laborator – dacă există – și nu există markeri, care ar putea verifica diagnosticul. Cu toate acestea, a fost descris un procent relativ mare de pacienți care prezintă defecte ale coagulării sângelui.
Etiologie și patogenie
Etiologia PAM rămâne inexplicabilă. Există o serie întreagă de ipoteze, dar niciuna dintre ele nu a putut fi dovedită încă. Cele mai rezonabile 3 ipoteze sugerate cu privire la fiziopatologia bolii sunt vasculita, coagulopatia și disfuncția primară a celulelor endoteliale. Deși eterogene, sugestiile etiologice menționate mai sus nu se exclud neapărat reciproc. Trebuie luată în considerare prezența simultană a diverșilor factori care creează condițiile adecvate pentru dezvoltarea trombozei.
Papuloza atrofică malignă ca vasculită
Soter și colab. au propus că inflamația vaselor ar putea acționa ca factor declanșator pentru dezvoltarea PAM. Această inflamație a fost evaluată ca un stadiu inițial al bolii, deoarece în probele histologice ale pacienților cu MAP nu au demonstrat întotdeauna celule inflamatorii. Su et al. au descris o „vasculită necrotică asociată cu limfocite” ca fiind cea mai proeminentă caracteristică cutanată a leziunilor cutanate. În plus, ei au observat o analogie între procesul vasculitic diseminat al bolii și leziunile cutanate ale unor pacienți cu lupus eritematos, care păreau similare. În prezent, Magro et al. au raportat depozite proeminente de C5b-9 în piele, tractul gastrointestinal și vasele cerebrale la 4 pacienți cu PAM, care au murit din cauza bolii. Toate cazurile prezentau dovezi de expresie ridicată a interferon-α (pe baza expresiei tisulare a MXA, o proteină inductibilă de interferon de tip I), incluziuni tubuloreticulare endoteliale și o semnătură genetică a interferonului în celulele mononucleare din sângele periferic. Expresia MXA a fost paralelă cu tiparul de depunere de C5b-9.
Boala Degos ca coagulopatie
Un tromb profund în derm (stratum reticulare) este evenimentul primar în MAP. Reducerea fluxului sanguin și afectarea celulelor endoteliale care rezultă duc la depunerea de mucină și la agregarea celulelor mononucleare. Mai mulți autori au observat disfuncții fibrinolitice la pacienții selectați. Stahl et al. și Drucker au descris pacienți singuri care au prezentat o agregare plachetară crescută in vivo. Ambii pacienți au răspuns foarte bine la tratamentul cu inhibitori ai agregării plachetare, respectiv aspirină și dipiridamol. Black et al. au observat o pierdere completă a fibrinolizei în jurul vaselor sanguine mici, în centrul papulelor vechi și noi din leziunile cutanate ale pacienților cu PAM. Vazquez-Doval et al. și Olmos et al. au descris o creștere a activității inhibitorului-1 al activatorului de plasminogen, în timp ce Paramo et al. au constatat că nivelul seric al plasminogenului a fost scăzut la un pacient cu PAM. Alternativ, Englert și colab., Mauad și colab. și Farell și colab. au tratat un singur pacient cu lupus anticoagulant pozitiv. În plus, Yoshikawa și colab. au descris o creștere persistentă a complexului trombină-antitrombină III și a complexului plasmină-α-2 inhibitor de plasmină. Toate aceste observații pot oferi o explicație pentru patogeneza MAP. În prezent, Meephansan et al. au observat o colorare puternică a celulelor inflamatorii infiltrate în zonele perivasculară, intravasculară și perineurală în probele de țesut de la 2 pacienți cu PAM cu factorul derivat din celule stromale (SDF)-1/CXCL12, care este secretat de celulele stromale și endoteliale din măduva osoasă, activează precursorii megacariocitelor și costimulează activarea plachetară.
MAP ca disfuncție primară sau secundară a celulelor endoteliale
Tribble et al. au presupus că o umflare și o proliferare anormală a endoteliului vascular ar putea declanșa tromboza cutanată, intestinală și a sistemului nervos central. Howard și Nishida au observat agregate tubulo-reticulare în celulele endoteliale cu ajutorul microscopiei electronice. Prin urmare, o infecție virală sau bacteriană ar putea acționa ca o cauză a modificărilor endoteliale. Alți autori au arătat incluziuni intracitoplasmatice asemănătoare paramixovirusului în microscopia electronică a specimenelor de piele de la pacienții cu PAM. Cu toate acestea, nu a fost furnizată nicio dovadă de ADN de paramixovirus în biopsiile cutanate ale pacienților prin reacția în lanț a polimerazei.
Management
Nu există o terapie uniform eficientă pentru MAP. Eforturile cu regimuri terapeutice fibrinolitice și imunosupresoare cum ar fi ciclosporina A, azatioprina, ciclofosfamida și corticosteroizii au fost în cea mai mare parte nereușite. Mai mult, au fost raportate cazuri în care PAM s-a înrăutățit în timpul imunosupresiei. Tratamentul exploratoriu cu eculizumab nu a putut preveni dezvoltarea sau progresia manifestărilor sistemice (comunicări personale), în ciuda eficacității sale inițiale raportate asupra leziunilor cutanate și intestinale. Alte eforturi terapeutice cu anticoagulante și compuși care facilitează perfuzia sanguină, cum ar fi acidul acetilosalicilic (aspirina), pentoxifilina, dipiridamolul, ticlodipina și heparina, au obținut o regresie parțială a leziunilor cutanate în cazuri unice. Prin urmare, acești agenți pot fi utilizați ca o primă abordare terapeutică la un pacient nou diagnosticat cu PAM. În prezent, treprostinilul subcutanat a fost testat cu succes la un caz de PAM rezistentă la eculizumab cu manifestări intestinale și ale SNC (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, comunicare personală).
Din moment ce fiecare caz diagnosticat de PAM poate evolua potențial în varianta sistemică, care pune în pericol viața, este obligatorie o monitorizare anuală. Aceasta ar trebui să includă o inspecție clinică a pielii combinată cu examinări suplimentare, cum ar fi tomografia prin rezonanță magnetică cerebrală, gastroscopia și colonoscopia, precum și radiografia toracică și ecografia abdominală pentru a evalua prognosticul pe termen lung.