PMC

O nouă clasificare a promedicamentului

Obiectivul principal în proiectarea farmaceutică a unui promedicament a fost acela de a eluda unele proprietăți farmacodinamice sau farmacocinetice dezavantajoase ale medicamentului activ; de exemplu, pentru a crește biodisponibilitatea sau pentru a reduce efectele adverse. Cu toate acestea, principalele preocupări în timpul dezvoltării prodrogamelor sunt de două feluri: (1) dacă promedicamentul se transformă suficient de rapid și complet în formatul medicamentului activ (cu alte cuvinte, cât timp și în ce cantitate rămâne intact în organism); și (2) dacă promedicamentul contribuie în mod semnificativ la profilul de toxicitate al medicamentului activ (ceea ce este deosebit de important atunci când prezintă toxicități unice și diferite în comparație cu medicamentul activ transformat). Aceste preocupări sunt legate între ele și sunt strâns asociate cu obiectivul strategic de îmbunătățire a profilurilor de calitate, siguranță și eficacitate ale unui produs medicamentos. Astfel, din punctul de vedere al evaluării raportului risc-beneficiu al unui promedicament, un sistem de clasificare bazat pe locul de conversie a acestuia în forma activă de medicament ar fi cel mai util, deoarece poate oferi o perspectivă asupra cineticii procesului de conversie și a rolului contributiv al promedicamentului și al medicamentului activ la eficacitatea și siguranța produsului. Conform acestei propuneri, promedicamentele sunt clasificate în tipul I și tipul II, pe baza situsurilor celulare de conversie a acestora în forma finală de medicament activ, tipul I fiind cele care sunt convertite intracelular (de ex, analogii nucleozidici antivirali, statine hipolipemiante,), iar cele de tip II sunt cele care sunt convertite extracelular, în special în fluidele digestive sau în circulația sistemică (de exemplu, fosfatul de etopozidă, valganciclovir, fosamprenavir, promedicamente enzimatice dirijate de anticorpi, gene sau virusuri pentru chimioterapie sau imunoterapie). Ambele tipuri pot fi clasificate în continuare în subtipuri, și anume:, tipul IA, IB și tipul IIA, IIB și IIC, în funcție de faptul dacă locul de conversie intracelulară este sau nu și locul acțiunii terapeutice sau dacă conversia are loc în fluidele gastrointestinale (GI) sau în circulația sistemică (a se vedea tabelul 1).

Prodrogurile de tip IA includ mulți agenți antimicrobieni și chimioterapici (de ex.g., 5-flurouracil). Agenții de tip IB se bazează pe enzime metabolice, în special în celulele hepatice, pentru a transforma promedicamentele intracelulare în medicamente active. Promedicamentele de tip II sunt convertite pe cale extracelulară, fie în mediul fluidelor gastrointestinale (tip IIA), fie în cadrul circulației sistemice și/sau în alte compartimente de fluide extracelulare (tip IIB), fie în apropierea țesuturilor/celulelor țintă terapeutice (tip IIC), bazându-se pe enzime comune, cum ar fi esterazele și fosfatazele, sau pe enzime orientate spre țintă. Este important de menționat faptul că promedicamentele pot aparține mai multor subtipuri (de exemplu, de tip mixt). Un promedicament de tip mixt este unul care este convertit în mai multe locuri, fie în etape paralele, fie secvențiale. De exemplu, un promedicament care este convertit concomitent atât în celulele țintă, cât și în țesuturile metabolice, ar putea fi desemnat ca un promedicament de „tip IA/IB” (de exemplu, inhibitorii HMG Co-A reductazei și unii agenți de chimioterapie; a se observa simbolul ” / ” aplicat aici). Atunci când un promedicament este transformat secvențial, de exemplu, inițial în fluidele gastrointestinale, apoi sistemic în celulele țintă, acesta este desemnat ca promedicament de „tip IIA-IA” (de exemplu, fumaratul de tenofovir disoproxil; a se observa simbolul ” – ” aplicat aici). Multe ADEP-uri, VDEP-uri, GDEP-uri și multe dintre substanțele medicamentoase futuriste legate de nanoparticule sau nanocarrier-uri pot fi, în mod normal, promedicamente de tip mixt secvențial. Pentru a diferenția aceste două subtipuri, simbolul liniuță ” – ” este utilizat pentru a desemna și pentru a indica etapele secvențiale de conversie și este menit să facă distincție față de simbolul bară oblică ” / ” utilizat pentru promedicamentele de tip mixt paralel.

Pentru că analiza tradițională a acțiunilor medicamentelor s-a concentrat întotdeauna pe locul de acțiune și pe modul de acțiune, clasificarea propusă a promedicinelor pe baza locurilor celulare de conversie este în concordanță cu procesele de gândire actuale de revizuire a reglementărilor și de evaluare a riscurilor atât a promedicamentului, cât și a medicamentului activ. De exemplu, un promedicament de tip IIA ar indica faptul că acesta este transformat în medicament activ în fluidele gastrointestinale și că profilul de siguranță/toxicitate al produsului medicamentos poate fi pe deplin reflectat și interpretat în locul medicamentului activ (presupunând că transformarea este completă, așa cum este validat de faptul că nu rămâne niciun promedicament neconvertit în zona gastrointestinală și că nu există niciun promedicament sistemic măsurabil). Discuții mai detaliate și abordări analitice privind evaluarea riscurilor legate de promedicamente pot fi găsite în articolul publicat anterior.

În rezumat, prin obținerea de informații prin intermediul nomenclaturii propuse, evaluarea raportului risc-beneficiu se poate face mai eficient, deoarece informațiile legate de cinetică și de impactul asupra țesuturilor țintă și metabolice sunt dezvăluite în mod adecvat de tipul de promedicament desemnat.

.