Documentul de poziție al Societății de Teratologie:
Recomandări pentru utilizarea vitaminei A în timpul sarcinii
TERATOLOGIE 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.
Contenit
- Recomandări
- Introducere
- Studii experimentale
- Studii la om
- Concluzii
- Literatură citată
RECOMANDĂRI
Este bine cunoscut faptul că vitamina A este un nutrient esențial pentru funcția celulară normală, inclusiv pentru reproducere și dezvoltare. Deficitul de vitamina A este o problemă mondială de mare amploare. Trebuie remarcat faptul că „vitamina A” este un termen utilizat adesea în mod ambiguu. Conținutul total indicat de vitamina A din alimente include, de obicei, vitamina A derivată din caroten1 , un precursor al vitaminei A, precum și retinol. Carotenul, de exemplu, beta-carotenul, nu a fost asociat cu efecte toxice ale vitaminei A; în consecință, avertismentul conținut în acest document este destinat țărilor și cetățenilor acestora care dispun de preparate de vitamina A de mare putere (sub formă de retinol sau esteri de retinil) ușor de obținut. Suplimentele care conțin 25.000 de unități internaționale (UI) sau mai mult de vitamina A pe capsulă sunt disponibile ca preparate eliberate fără prescripție medicală în multe zone. Riscul de malformații congenitale datorate analogilor sintetici ai vitaminei A a fost deja documentat la om, iar recent, ingestia de vitamina A în exces (25.000 UI sau mai mult) sub formă de esteri de retinol/retinil în timpul sarcinii a fost asociată cu unele malformații congenitale într-un număr mic de rapoarte de caz, deși nu se știe dacă relația este cauzală. Cu această prudență, următoarele recomandări privind utilizarea suplimentelor de vitamina A sub formă de esteri de retinol/retinil în timpul sarcinii sunt prezentate tuturor persoanelor interesate – părinți, furnizori de servicii medicale, producători, autorități de reglementare, legislatori și oameni de știință din comunitatea noastră mondială.
1. Femeile aflate în vârstă reproductivă ar trebui să fie informate că utilizarea excesivă a vitaminei A cu puțin timp înainte și în timpul sarcinii ar putea fi dăunătoare pentru copiii lor. Aportul alimentar recomandat de National Research Council pentru vitamina A în timpul sarcinii este de 1.000 de echivalenți de retinol (RE)/zi, ceea ce echivalează cu 3.300 UI sub formă de retinol sau 5.000 UI de vitamina A obținută din dieta americană tipică sub formă de combinație de retinol și carotenoizi, de exemplu, beta-caroten. O dietă medie echilibrată conține aproximativ 7.000-8.000 UI de vitamina A derivată din diferite surse. Prin urmare, femeile care prezintă riscul de a rămâne însărcinate ar trebui să ia în considerare aportul lor alimentar de vitamina A înainte de a lua suplimente. USRDA (doza zilnică recomandată) stabilită de Food and Drug Administration este de 8.000 UI/zi. Suplimentarea cu 8.000 UI de vitamina A (sub formă de esteri de retinol/retinil) pe zi ar trebui să fie considerată maximul recomandat înainte sau în timpul sarcinii, până când se pot efectua evaluări suplimentare în populația umană. Este important să se determine tipul de vitamina A consumată, deoarece betacarotenul nu a fost asociat cu toxicitatea vitaminei A la animale sau la om.
2. Producătorii de vitamina A (sub formă de retinol sau esteri de retinil) ar trebui să reducă cantitatea maximă de vitamina A pe doză unitară la 5.000-8.000 UI (1.500-2.400 RE) și să identifice sursa de vitamina A. Dozele mari de vitamina A sub formă de esteri de retinol/retinil (25.000 UI sau mai mult) nu sunt recomandate, deoarece aceste doze nu sunt necesare ca supliment nutritiv și pot fi teratogene la anumite doze încă nedeterminate. În cazul preparatelor eliberate fără prescripție medicală, o preocupare majoră este utilizarea de doze multiple zilnic. Percepția publică „o doză este bună, două sunt mai bune” trebuie să fie abordată de către producători în ceea ce privește doza zilnică recomandată pentru preparatul respectiv. Se sugerează ca beta-carotenul să fie considerat sursa principală a acestor vitamine pentru femeile aflate în perioada de reproducere, pentru a reduce și mai mult riscul.
3. Etichetarea produselor care conțin suplimente de vitamina A (sub formă de esteri de retinol/retinil) ar trebui să indice (a) că consumul de cantități excesive de vitamina A poate fi periculos pentru embrion/fetus atunci când este administrat în timpul sarcinii; și (b) că femeile aflate în perioada fertilă ar trebui să se consulte cu medicii lor înainte de a consuma aceste produse.
4. Studiile privind toxicitatea pentru reproducere și dezvoltare a vitaminei A sunt esențiale și ar trebui să primească prioritate la nivel național și internațional. Studiile epidemiologice și farmacologice bine controlate la om sunt esențiale. În plus, studiile privind relațiile doză-răspuns, metabolismul/distribuția, mecanismele de acțiune pentru inducerea defectelor congenitale și disfuncțiile postnatale la animale sunt de o importanță critică.
INTRODUCERE
Vitamina A .este importantă pentru menținerea creșterii normale, reglarea proliferării și diferențierii țesuturilor epiteliale și menținerea funcțiilor vizuale și reproductive (Goodman, ’84). Analogii vitaminei A (retinoizi) sunt utilizați în tratamentul clinic al bolilor dermatologice, cum ar fi acneea, psoriazisul, ictioza și în oncologie. Mai mult de 1 500 de retinoizi au fost sintetizați în încercarea de a separa efectele secundare de eficacitatea terapeutică dezirabilă din punct de vedere clinic (Bollag și Matter, ’81; Bollag, ’83). Utilizarea vitaminei A și a retinoizilor în Statele Unite și în alte țări dezvoltate este în creștere. Ingestia de nutrienți în exces, inclusiv suplimentele „megadose”, este încurajată de scriitori populari, cum ar fi Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) și alții. Scopul acestei lucrări este de a exprima îngrijorarea că utilizarea fără discernământ a vitaminei A în timpul sarcinii ar putea duce la un risc crescut de anomalii congenitale. Un volum mare de literatură documentează utilizarea experimentală a acestor compuși ca teratogeni în modele animale și ca modificatori celulari în alte sisteme biologice. Rapoartele de caz ale copiilor malformați ai mamelor care au luat vitamina A în exces se acumulează. S-a stabilit că isotretinoina (acidul 13-cis-retinoic, Accutane®) este un teratogen uman; iar etretinatul (Tigason®), un retinoid aromatic, a fost, de asemenea, implicat în astfel de efecte.
Vitamina A (retinol și esteri de retinil) și congenerii săi naturali, retinaldehida și acidul retinoic all-trans (tretinoin), fac parte dintr-o clasă mare de compuși chimici, retinoizii. Retinoizii includ atât compușii naturali cu activitate de vitamina A, cât și analogii sintetici ai acidului retinoic. Recent au apărut recenzii cuprinzătoare ale biologiei și funcției vitaminei A și a retinoizilor (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), inclusiv un tratat în două volume (Sporn et al., ’84) și un număr al Academiei de Științe din New York (DeLuca și Shapiro, ’81).
Aportul cronic de vitamina A care depășește cu mult doza zilnică recomandată duce la manifestări clinice de hipervitaminoză A cu efecte toxice asupra sistemului nervos central, ficatului, oaselor și pielii (Goodman, ’84). Toxicitatea retinoizilor a fost analizată (Underwood, ’84; Howard și Willhite, ’86).
Surse ca retinolul și betacarotenul sunt utilizate pe scară largă ca suplimente de vitamina A. Pentru a determina sursa care furnizează retinolul, trebuie să se definească activitatea unitară a fiecărui compus prin eficacitatea sa. Este important să se determine tipul de vitamina A consumată, deoarece beta-carotenul nu este metabolizat sau stocat în același mod ca și vitamina A. De asemenea, beta-carotenul nu a fost asociat cu toxicitatea vitaminei A la animale sau la oameni (Underwood, ’84). Astfel, o astfel de lipsă de toxicitate a vitaminei A asociată cu beta-carotenul sugerează că beta-carotenul nu este un teratogen uman, chiar dacă în prezent nu există date pe baza cărora să se confirme această concluzie.
Pentru a înțelege eficacitatea biologică a vitaminei A, a analogilor săi sintetici și a provitaminei (carotenoizi), trebuie apreciată o definiție a activității unitare. O unitate internațională (UI) de vitamina A este echivalentă cu 0,3 mcg de all-trans-retinol. Un echivalent de retinol (RE) este utilizat pentru a converti toate sursele de vitamina A și carotenoizi din alimentație într-o singură unitate. Astfel, 1 mcg de all-trans-retinol echivalează cu 1 RE. Pentru comparație de către cititorii obișnuiți cu unitățile internaționale, 25.000 UI de vitamina A sunt echivalente cu 7,5 mg de all-trans-retinol. În general, se presupune că 1 mcg de retinol este echivalent din punct de vedere biologic cu 6 mcg de beta-caroten sau 12 mcg de carotenoizi dietetici amestecați. RE devine un termen din ce în ce mai acceptat, deoarece reflectă activitățile diferite ale substanțelor chimice, așa cum s-a observat în cazul cartenoizilor dietetici, de exemplu, beta-carotenul. Acest document de poziție utilizează unități internaționale deoarece este cea mai comună exprimare a dozei zilnice pe piață.
Metabolismul retinolului și al derivaților/esterilor săi diferă, în special transportul și legarea. Acidul retinoic este absorbit prin sistemul portal și transportat în plasmă, legat de albumina serică; nu se acumulează în mod apreciabil în ficat și în alte țesuturi. Pe de altă parte, esterii retinilici sunt, de obicei, hidrolizați în lumenul intestinal. Retinolul luminal este absorbit în celulele mucoasei, unde este reesterificat și absorbit în sistemul limfatic. Esterii retinilici sub formă de resturi de chilomicroni sunt eliminați din circulație și depozitați de ficat. Ingerarea de doze mari de retinol de către om produce concentrații plasmatice ridicate de esteri de retinil fără a modifica în mod apreciabil nivelurile plasmatice de retinol (Goodman et al., ’83). Retinolul este eliberat din ficat legat de proteina de legare a retinolului din plasmă și nu-și manifestă efectul toxic decât în cazul în care capacitatea de legare este depășită. Dozele de retinol care generează concentrații plasmatice ridicate de ester de retinol reprezintă o preocupare principală.
Deficiența de vitamina A este o problemă la nivel mondial de o amploare mult mai mare decât hipervitaminoza A; în consecință, avertismentul conținut în acest document este destinat țărilor care au la dispoziția publicului preparate de vitamina A de mare potență
Studii experimentale
Teratogenitatea excesului de vitamina A la animalele de laborator a fost raportată pentru prima dată acum mai bine de 30 de ani de către Cohlan (’53). El a hrănit șobolani gestanți cu 35.000 UI de vitamina A pe zi în zilele 2-16 de gestație și a observat o serie de anomalii fetale, cum ar fi exencefalie, fisură de buză și/sau palatină, brahiognatie și diverse defecte oculare. Ulterior, s-a constatat că și alte specii de animale, inclusiv șoareci, cobai, hamsteri și iepuri, sunt la fel de sensibile la hipervitaminoza A (Geelen, ’79).
Teratologii experimentali au început să studieze retinoizii sintetici la mijlocul anilor ’60 (Kochhar, ’67) deoarece, spre deosebire de compușii naturali ai vitaminei A, aceștia se acumulează în mod minim în țesuturile corpului și se poate obține o dozare mai cantitativă. Ulterior, s-a constatat că acești retinoizi afectează aproape toate țesuturile și organele în curs de dezvoltare (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) a documentat aproape 70 de tipuri de anomalii fetale după expunerea hamsterilor gestanți la acid all-trans-retinoic. Anomaliile au fost dependente de stadiul de dezvoltare; tratamentul în perioada imediat postimplantare a dus la anomalii ale capului, ale organelor senzoriale și ale sistemului cardiovascular, în timp ce expunerea mai târziu în timpul gestației a dus la defecte ale membrelor și ale aparatului genito-urinar (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite și Balogh-Nair, ’85; Webster et al., ’86).
Majoritatea cercetătorilor au folosit o singură doză mare de retinoizi administrată animalelor gestante în anumite zile de gestație pentru a provoca efecte de dezvoltare dependente de etapă. Literatura de specialitate privind dozele minime teratogene ale retinoizilor nu este extinsă. Aceste informații sunt importante pentru a estima nivelurile sigure sau fără efecte la om pe baza datelor obținute pe animale (tabelul 1). Dozele de retinoizi din acest tabel sunt cele utilizate în mod obișnuit în studiile din timpul organogenezei, în care animalele sunt tratate zilnic timp de aproximativ 10 zile (de exemplu, zilele 6-15 de gestație la șobolan). Dozele unice variază între 25 și 100 mg/kg în timpul organogenezei și afectează practic fiecare embrion expus.
TABELUL 1. Cea mai mică doză teratogenă (mg/kg/zi) de vitamina A1 și retinoizi sintetici la animale și om
| Specii | Vitamina A1 | Tretinoină | Etretinat | Isotretinoină | |
| Human2 | ND7 | ND | 0.2 | 0,4 | |
| Primatele subumane3, 4 | ND | 7,5 | 5 | 5 | |
| Rată3, 5 | 50 | 0.4-2 | 2 | 150 | |
| Mouse3 | 75 | 4 | 4 | 1008 | |
| Hamster6 | 15 | 12.5 | 2,8 | 25 | |
| Rabbit3, 5 | ND | 2-10 | 2 | 2 | 10 |
1 Retinol sau esteri de retinil.
2 Rosa și colab, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar și McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard și Willhite, ’86 (din experimente cu doză unică).
7 ND = nedeterminat.
8 Agnish, Roche, Inc. (comunicare personală).
Programul de malformații induse de analogii de retinoizi este similar cu cel indus de formele naturale de vitamina A, dacă sunt administrate în aceeași perioadă a embriogenezei (Geelen, ’79; Lammer și colab., ’85; Rosa și colab., ’86; Willhite și colab, ’86).
Câteva rapoarte au documentat deficite funcționale și comportamentale la descendenții animalelor expuse la hipervitaminoza A maternă. Anomalii cognitive și comportamentale au fost detectate la descendenții șobolanilor (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).
Cum interferează vitamina A sau molecula retinoidă cu formarea organelor embrionare sau cu funcția celulară? Nu sunt disponibile răspunsuri certe. Primele studii au luat în considerare modificări patologice la nivelul mezodermului embrionar (Marin-Padilla și Ferm, ’65), dar combinația de anomalii ale urechii, timusului, vaselor mari și creierului la sugarii umani expuși la izotretinoină a ridicat speculația că ar putea fi implicat un efect specific asupra celulelor crestei neuronale craniene. Studiile experimentale pe embrioni de șoarece și hamster au întărit această noțiune (Webster et al., ’86; Goulding și Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood și colab. (’82) au indicat că nu numai celulele crestei neurale, ci și alte celule migratoare sunt sensibile la acidul retinoic. Alte studii experimentale vin în sprijinul acestei ipoteze (Kwasigroch și Kochhar, ’75; Morriss, ’76).
Perturbarea dependentă de stadii a evenimentelor celulare, care este comună la majoritatea organelor în curs de dezvoltare, este o ipoteză logică pentru un posibil mecanism de acțiune a retinoizilor. Moartea celulară, interferența cu un anumit aspect al modelului de multiplicare celulară, diferențierea celulară, sinteza matricei extracelulare sau o alterare a formării modelului general sunt mecanisme suplimentare care au fost avansate. Modificări în formarea modelelor au fost observate de biologii dezvoltării care lucrează pe embrioni de pui și amfibieni tratați cu retinoizi (Maden și Summerbell, ’86).
Diverse tipuri de celule, atât normale cât și transformate, răspund la retinoizi, ceea ce indică unele mecanisme fundamentale de acțiune moleculară și celulară (Sporn și Roberts, ’83). Unele dovezi sugerează că retinoidul intră în celulă, se leagă de o proteină specifică de legare citoplasmatică și poate fi transportat în nucleu, unde poate modifica modelul de acțiune al genelor. Două proteine de legare celulară, una specifică pentru retinol și cealaltă pentru acidul retinoic, numite proteina de legare a retinolului celular (CRBP) și, respectiv, proteina de legare a acidului retinoic celular (CRABP), sunt prezente în diferite țesuturi (Chytil și Ong, ’84). Prezența CRABP a fost detectată în embrionii de șoarece și pui (Kwarta et al., ’85; Maden și Summerbell, ’86). Rolul acestor proteine de legare sau al modificărilor în transcrierea genelor care mediază acțiunea teratogenă a vitaminei A nu este bine definit.
Studii la om
Alimentația dietetică recomandată (RDA) de vitamina A în timpul sarcinii este de 1.000 RE, ceea ce este egal cu 3.300 UI de retinol sau esteri de retinol sau 5.000 U într-o dietă medie americană care conține un amestec de retinol și carotenoizi (Food and Nutrition Board, 1980) (tabelul 2) (tabelul 2). RDA de vitamina A în timpul sarcinii a fost stabilită prin extrapolare de la cea recomandată pentru adultul care nu este însărcinat (800 RE/zi sau 4.000 UI/zi). Grupul consultativ internațional pentru vitamina A (IVACG) a recomandat un aport zilnic de 9,3 RE/kg plus 100 RE în timpul sarcinii (Underwood, ’86); aceasta reprezintă aproximativ 620 RE/zi (1.800 UI/zi) de vitamina A pentru o femeie de 55 kg. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și IVACG afirmă că o doză suplimentară zilnică de 3.000 RE (10.000 UI) de vitamina A este adecvată în zonele geografice sau în condițiile în care se știe că aportul de vitamina A este inadecvat și când dieta nu poate fi îmbunătățită. USRDA (doza zilnică recomandată în SUA) de 8.000 UI/zi în timpul sarcinii a fost stabilită de Administrația americană pentru alimente și medicamente (FDA) ca standard pentru etichetarea nutrițională, inclusiv pentru etichetarea suplimentelor nutritive. Majoritatea preparatelor vitaminice prenatale conțin 8.000 UI/capsulă de vitamina A ca supliment zilnic. Cu toate acestea, sondajele dietetice din SUA au definit că dieta medie nesuplimentată a adulților conține 7.0008.000 UI/zi de vitamina A (Russell-Briefel et al., ’85). Prin urmare, femeile care prezintă risc de sarcină ar trebui să ia în considerare aportul alimentar total de vitamina A înainte de a lua suplimente.
TABEL 2. Vitamina A1 și retinoizii sintetici la om
| |
equivalenți |
|
|
|
|
||
| Vitamina A | |||||||
|
|||||||
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
. |
|
||
| Retinoizi sintetici | |||||||
| Isotretinoin | |||||||
| Dosar terapeutic | |
|
|
|
|
||
| Cel mai mic nivel teratogen raportat | |
|
|
|
|
||
| Etretinat | |||||||
| Doza terapeutică | |
|
|
|
|||
| Cel mai mic nivel teratogen raportat4 | |
|
|
|
|
||
1 Retinol sau esteri de retinol
2 A se vedea Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al, ’86
Au fost publicate cel puțin șapte rapoarte de caz de rezultate adverse ale sarcinii asociate cu un aport zilnic de vitamina A de 25.000 UI sau mai mult (Rosa et al., ’86). Acești autori au prezentat, de asemenea, informații nepublicate din unsprezece rapoarte de reacții adverse la medicamente asociate cu utilizarea vitaminei A în timpul sarcinii care au fost depuse la FDA. Aproape toate cazurile de la FDA sunt rapoarte scurte, retrospective, despre copii sau fetuși malformați expuși la suplimente de 25.000 UI/zi sau mai mult de vitamina A în timpul sarcinii. Nu se cunosc prejudecățile care au contribuit la decizia de a raporta sau de a publica aceste cazuri de malformații ale sugarilor expuși la vitamina A, dar sunt probabil substanțiale. Unii dintre acești nou-născuți au malformații similare cu cele întâlnite în rândul copiilor expuși la izotretinoină; malformațiile celorlalți au fost destul de diferite. În cel mai bun caz, se poate spune că malformațiile unora dintre copiii expuși la vitamina A se încadrează în tiparul malformațiilor observate în rândul copiilor expuși la izotretinoină. Nu există studii epidemiologice care să furnizeze datele necesare pentru a cuantifica riscul de malformații majore în urma expunerii fetale zilnice la suplimente de orice doză de vitamina A.
După raportarea inițială a trei sugari cu malformații (Roche Laboratories ’83), au început să se acumuleze dovezi epidemiologice că izotretinoina este un teratogen uman (Rosa, ’83). Lammer și colab. (’85) au constatat că utilizarea izotretinoinei în timpul sarcinii timpurii a provocat malformații majore la aproape 20% dintre fetușii expuși. Malformațiile au implicat structuri cranio-faciale, ale sistemului nervos central, cardiace și timice. Nou-născuții expuși la izotretinoină au avut de 26 de ori mai multe șanse de a prezenta malformații cerebrale, cardiace sau ale urechii decât cei neexpuși. Malformațiile cerebrale au inclus hidrocefalie (mai multe tipuri), microcefalie, micro și macrodisgeneză cerebeloasă și alte anomalii care pot fi prin defecte de migrație neuronală. Malformațiile cardiace au inclus anomalii de septație aortico-pulmonară sau defecte de dezvoltare conotruncală (Lammer și Opitz, ’86). Malformațiile cranio-faciale au inclus urechi externe malformate, canale auditive externe stenotice/atretice, micrognatie, asimetrie facială și fantă palatină. Cele mai multe dintre mamele sugarilor afectați au luat doze zilnice de izotretinoină la niveluri de 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).
Se poate extrapola de la doza zilnică teratogenă cunoscută de izotretinoină la un aport echivalent de vitamina A? Probabil că nu în acest moment. Știm că malformațiile la animalele de laborator și la oameni după tratamentul cu izotretinoină sunt izbitor de asemănătoare. Cu toate acestea, diferențele farmacologice dintre vitamina A și izotretinoina fac dificilă estimarea cantității din fiecare compus la care este expus un embrion atunci când au fost administrate pe cale orală cantități comparabile. De exemplu, concentrațiile teratogene relative pentru diferiți retinoizi ar putea fi determinate prin utilizarea culturilor întregi de embrioni de rozătoare postimplație; cu toate acestea, nu există proceduri acceptate pe scară largă pentru extrapolarea acestor date la omul gravid. În cele din urmă, într-un singur caz, indiferent de aportul de vitamina A, nu se poate imputa cauza malformațiilor congenitale vitaminei A pe baza cunoștințelor actuale.
CONCLUZII
În concluzie, analiza vitaminei A a ridicat întrebări cu privire la teratogenitatea sa la om. Este esențial să se evalueze aceste preocupări într-o manieră sistematică (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki și Vineis ’85).
1. Studiile clinice la om sau studiile epidemiologice susțin în mod consecvent conceptul că dozele mari de vitamina A pot fi teratogene și pot produce un grup recognoscibil de malformații?
Nu sunt disponibile studii epidemiologice la om. Deși nu sunt concludente, rapoartele de caz sugerează că dozele mari de vitamina A pot fi teratogene, deoarece unii dintre sugari prezentau malformații care se încadrează în tiparul recognoscibil care a apărut în urma expunerii umane la izotretinoină.
2. Există o corelație între tendințele seculare ale expunerii la doze mari de vitamina A și prevalența malformațiilor la naștere?
Există suficiente informații cu privire la tendințele expunerii la doze mari de vitamina A și cu privire la cunoașterea malformațiilor care pot fi induse de utilizarea vitaminei A.
3. Vitamina A induce malformații la animalele de laborator în urma expunerii la doze care sunt comparabile din punct de vedere farmacologic cu utilizarea maternă (25.000 UI sau mai mult) a uneia sau mai multor doze unitare pe zi de produse cu vitamina A care sunt disponibile pentru public?
Daîn mai multe specii.
4. Este frecvența malformațiilor legată de doză și în intervalul farmacologic al expunerilor toxice la om?
Nu sunt disponibile date pentru om. Dapentru studiile pe animale
5. Este plauzibil din punct de vedere biologic ca doze mari de vitamina A să provoace malformații congenitale la om?
Da, isotretinoina este un teratogen uman cunoscut. Deoarece izotretinoina și vitamina A (retinol și esteri de retinil) induc modele similare de malformații la animale, este probabil că mecanisme patogenetice similare sunt implicate în inducerea malformațiilor. În prezent, nu există dovezi care să sugereze că vitamina A ar trebui să acționeze diferit față de izotretinoină în conceptul uman. Betacarotenul, o provitamină A, nu produce toxicitate a vitaminei A și nici teratogenitate la animale. Toate aceste date sunt în concordanță cu un răspuns teratogen specific legat de vitamina A.
LITERATURA CITATĂ
- Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
- Bauernfeind, J.C. (1983)Vitamina A: tehnologie și aplicații. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
- Brent, R.L. (1978) Editorial Metode de evaluare a presupușilor teratogeni umani. Teratology, 17:83.
- Brent, R.L. (1986a) Comentariu editorial: Definiția unui teratogen și relația cu carcinogenitatea. Teratologie, 34:359360.
- Brent, R.L. (l986b) Evaluarea presupusei teratogenități a agenților de mediu. În Clinics in Perinatology, R.L. Brent, și D.A., Beckman, (eds). W.B. Saunders, Philadelphia, vol. 13, pp. 609613.
- Bollag, W. (1983) Vitamina A și retinoizii. De la nutriție la farmacologie în dermatologie și oncologie. Lancet I:860863.
- Bollag, W., și A. Matter (1981) De la vitamina A la retinoizi în oncologia experimentală și clinică: Realizări, eșecuri și perspective. Ann. N.Y. Acad. Sci. 359: 923.
- Chytil, F., și D. Ong (1984) Proteine celulare de legare a retinoizilor. ln: The Retinoids. M.B. Sporn, A.B. Roberts, și D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
- Cohan, S.Q. (1953) Aportul excesiv de vitamina A ca o cauză a anomaliilor congenitale la șobolan. Science, 117:535536.
- Davis, A. (1970) Let’s Eat Right to Keep Fit. New American Library, Bergenfield, NJ.
- DeLuca. L M., și S. Shapiro, eds. (1981) Modularea. interacțiunilor celulare de către vitamina A și derivați (retinoizi). Ann. N.Y. Acad. Sci. 359:1430.
- Food and Nutrition Board (1980) Recommended Daily Allowances, National Academy of Sciences.
- Geelen, J.A.G. (1979) Teratogeneza indusă de hipervitaminoza A. CRC Crit. Rev. Toxicol, 6:351375.
- Goodman, D.S. (1984) Vitamina A și retinoizii în sănătate și boală. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
- Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest și F.L. Meyskens (1983) Studiu de fază I al retinolului la pacienții cu cancer. J. Clin. Oncol, 1:394399.
- Goulding, E.H. și R.M. Pratt (1986) Teratogenitatea izotretinoinei în cultura de embrioni întregi de șoarece. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 6:99112.
- Hemminki, K., și P. Vinels (1985) Extrapolarea dovezilor privind teratogenitatea substanțelor chimice între oameni și animale de laborator: Substanțe chimice, altele decât medicamentele. Teratogeneză Carcinogene. Mutagen, 5:251289.
- Howard, W.B., și C.C. Willhite (1986) Toxicitatea retinoizilor la oameni și animale. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
- Hutchings, D.E., J. Gibbon și M.A. Kauffman (1973) Excesul de vitamina A maternă în timpul perioadei fetale timpurii: efect asupra învățării și dezvoltării la descendenți. Dev. Psychobiol, 6:445457.
- Irving, D.W., C.C. Willhite și D.T. Burk (1986) Morfogeneza microcefaliei și micrognatiei induse de izotretinoină, studiată prin microscopie electronică de scanare. Teratology, 34:141153.
- Kamm, J.J. (1982) Toxicologia, carcinogenitatea și teratogenitatea unor retinoizi administrați pe cale orală. J. Am. Acad. Dermatol. 6:652659.
- Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter și C.W. Ehmann (1984) Toxicologia preclinică și clinică a retinoizilor selectați. În: A: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts și D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, vol. n, pp. 287326.
- Kochhar, D.M., (1967) Activitatea teratogenă a acidului retinoic. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 70:398404.
- Kochhar, D.M. (1973) Dezvoltarea membrelor la embrionii de șoarece. I Analiza efectelor teratogene ale acidului retinoic. Teratologie, 7:289298.
- Kochhar, D.M., și W.G. McBride (1986) Metabolismul izotretinoinei și rolul său în teratogeneza la șoareci și marmosets. Teratologie, 33:47C.
- Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel și W. Slikker (1985) Identificarea proteinei celulare de legare a acidului retinoic (CRABP) în cadrul mugurelui embrionar al membrului de șoarece (CD-1). Teratologie 32:103111.
- Kwasigrouch, T.E., și D.M. Kochhar (1975) Comportamentul locomotor al celulelor din mugurii de membre. Efectele excesului de vitamina A in vivo și in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
- Lammer E.J., și J.M. Opitz (1986) Anomalia DiGeorge ca un defect de dezvoltare a câmpului. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
- Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard și S.C. Sun (1985) Embriopatie cu acid retinoic. N. Engl. J. Med., 313:837841.
- Maden, M. și D. Summerbell (1986) Proteina de legare a acidului retinoic în mugurul de membru al puiului: Identificarea în stadiile de dezvoltare și afinitățile de legare a diferiților retinoizi. J. Embryol. Exp. Morphol. 97:239250.
- Marin-Padilla, M., și V.H. Ferm (1965) Necroza somitelor și malformațiile de dezvoltare induse de vitamina A la hamsterul auriu. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
- Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga, și J.R.C. Morton (1981) Hipovitaminoza A prenatală și dezvoltarea comportamentală postnatală la șobolan. Neurobehav. Toxicol. Teratol, 3:14.
- Morriss, G.M. (1976) Migrația celulară anormală ca un posibil factor în geneza anomaliilor craniofaciale induse de vitamina A. În: C: New Approaches to the Evaluation of Abnormal Embryonic Development (Noi abordări în evaluarea dezvoltării embrionare anormale). D. Neubert și H.J. Merker, (eds.) Thieme, Stuttgart, pp. 678687.
- Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil, și G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
- Pauling, L. (1986) Cum să trăiești mai mult și să te simți mai bine. W.H. Freeman and Co. New York.
- Roche Laboratories (iulie, 1983) Scrisoare către medici.
- Rosa, F.W. (1983) Teratogenitatea isotretinoinei. în Lancet, II:513.
- Rosa, F.W., A.L. Wilk și F.O. Kelsey (1986) Congeneri ai vitaminei A. Teratologie, 33:355364.
- Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula și L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin A intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
- Shenefelt, R;E. (1972) Morfogeneza malformațiilor la hamsteri cauzate de acidul retinoic. Relația cu doza și stadiul la tratament. Teratologie, 5:103118.
- Shepard, T.H. (1973) Catalog de agenți teratogeni. Ediția 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
- Shepard, T.H. (1986) Teratogenitatea umană, Adv. Pediatr. 33:225268.
- Sporn, M., și A. Roberts (1983) Rolul retinoizilor în diferențiere și carcinogeneză. Cancer Res.,43 30343040.
- Sporn, M.B., A.B. Roberts, și D.S. Goodman, (eds.) (1984) The Retinoids. Vols. I și II. Academic Press, New York.
- Stein, Z., J. Kline și M. Kharrazi (1984) Ce este un teratogen? Iss. Rev. Teratol. 2:166194.
- Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty și D. Garrod (1982) Efectele vitaminei A asupra comportamentului celulelor crestei neuronale migratoare in vitro. J. Cell Sci., 57:331350.
- Underwood B.A. (1984) Vitamina A în nutriția animală și umană. În: A: The Retinoids, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts și D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, New York, pp. 282377.
- Underwood, B.A. (1986) Utilizarea sigură a vitaminei A de către femei în timpul anilor de reproducere. Raport al Grupului consultativ internațional pentru vitamina A, aprilie 1986.
- Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel și R.E. Butcher (1978) The relationship of gestational age to vitamin A induced postnatal dysfunction. Teratology, 17:271276.
- Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer și K.S. Sulik (1986) Isotretinoin embriopatia și creasta neurală craniană: un studiu in vivo și in vitro. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 6:211222.
- Willhite, C.C. și V. Balogh-Nair (1985) Profilul teratogen al retiniliden metil nitronei și al retinolului la șoarecii Swiss-Webster. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen, 5:355363.
- Willhite, C.C., R.M. Hill și D.W. Irving (1986) Malformații craniofaciale induse de izotretinoină la oameni și hamsteri. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio, 2:193209.
- Wilson, J.G. (1977) Embriotoxicitatea medicamentelor la om. În: A: J.G. Wilson, și C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
- Wolf, G. (1984) Funcțiile multiple ale vitaminei A. Physiol. Rev., 64:873938.
Zbinden, G. (1975a) Farmacologia vitaminei A acid (acid beta-all-transretinoic). Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124. - Zbinden, G. (1975b) Investigații privind toxicitatea tretinoinei administrate pe cale sistemică la animale. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.
1În forma sa de provitamina A, de exemplu, beta-caroten, vitamina A se găsește în morcovi, roșii și multe alte legume „roșii, galbene și verzi”. Sub formă de retinol, vitamina A se găsește în uleiul de cod și de alți pești, gălbenușurile de ou, brânza, ficatul și untul.
© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Vă rugăm să citiți declarația noastră de declinare a responsabilității.