O deleție specifică pe cromozomul 15 apare la un procent din persoanele cu o formă comună de epilepsie, stabilind mutația ca fiind cel mai comun factor de risc pentru această tulburare, potrivit unei cercetări publicate online la 11 ianuarie în Nature Genetics 1.
Lucrări anterioare au asociat aceeași deleție, care implică cel puțin șapte gene din regiunea 15q13.3, cu autismul, schizofrenia și retardul mintal. Acest studiu este primul care leagă regiunea de epilepsia generalizată idiopatică (IGE), un grup de tulburări de epilepsie despre care se crede că au o bază genetică subiacentă, lărgind gama de tulburări asociate cu deleția.
Nu este neobișnuit ca o deleție specifică să ducă la rezultate diverse. De exemplu, o mică regiune a cromozomului 16 este ștearsă sau duplicată la persoanele cu autism, precum și la o mică proporție din populația generală.
Certe regiuni ale cromozomului 15 sunt predispuse la recombinare, ceea ce duce uneori la material genetic lipsă sau duplicat.
De exemplu, delețiile din regiunea 15q11.13 pot duce la tulburări de neuro-dezvoltare, cum ar fi sindroamele Angelman și Prader-Willi, două tulburări distincte din punct de vedere clinic care au în comun unele caracteristici genetice și comportamentale ale autismului. Duplicări ale aceleiași regiuni se găsesc, de asemenea, la până la trei la sută dintre persoanele cu autism2.
În acest studiu, cercetătorii au analizat genele a 1.223 de persoane cu epilepsie generalizată idiopatică. Ei au descoperit deleția 15q13.3 la 12 persoane, în comparație cu niciuna la 3.699 de persoane sănătoase de control.
„Descoperirea cu adevărat frapantă este că explică un procent din epilepsia generalizată, ceea ce este enorm, deoarece se crede că epilepsia este multifactorială, cu multe gene implicate”, spune Evan Eichler, profesor de științe ale genomului la Universitatea din Washington din Seattle, care a co-dirijat studiul.
„A avea o singură mutație, care este această deleție, în această porțiune foarte semnificativă de indivizi cu epilepsie generalizată a fost o surpriză”, adaugă Eichler.
Rezultate diverse:
În ultimii ani, studiile au dezvăluit că 15q13.3 microdeleții – supranumite „microʼ pentru că produc modificări cromozomiale prea mici pentru a fi observate la microscop – sunt îmbogățite în mici subgrupuri de persoane cu diverse afecțiuni neuropsihice.
În 2006, grupul lui Eichler a descoperit că regiunea 15q13, împreună cu alte patru situri de pe genom, este rearanjată în mod semnificativ la persoanele cu retard mintal în comparație cu martorii sănătoși3.
După o analiză suplimentară, cercetătorii au identificat microdeleții specifice în 15q13.3 în 6 din 2.082 – sau 0.3 la sută – persoane cu retard mintal ușor până la moderat, multe dintre acestea având, de asemenea, convulsii4.
În septembrie 2008, două studii au arătat că microdeleția 15q13.3 apare la 0,2 până la 0,3 la sută dintre persoanele cu schizofrenie5,6.
Un studiu publicat în noiembrie a legat, de asemenea, microdelețiile 15q13.2 și 15q13.3 de tulburarea de spectru autist sau de trăsături ale autismului7. Într-un al doilea studiu publicat în decembrie, cercetătorii au identificat trei băieți cu autism dintr-o familie cu o microdeleție 15q13.38. Niciuna dintre persoanele cu autism din niciunul dintre cele două studii nu avusese crize convulsive.
Pentru că fiecare studiu a folosit cohorte diferite, diagnosticele rareori s-au suprapus între studii. În cel mai recent studiu, spune Eichler, nu există dovezi de autism sau schizofrenie la persoanele cu microdeleția 15q13.3. Dar grupul său a observat dizabilități intelectuale severe la 1 și dizabilități ușoare la 2 dintre cele 12 persoane cu microdeleție.
Din cauza numărului mic de persoane care au microdeleția, lipsa de suprapunere a fenotipurilor nu este surprinzătoare, spune Dennis Wall, directorul Inițiativei de Biologie Computațională de la Harvard Medical Schoolʼs Computational Biology Initiative.
Studii mai mari cu fenotipuri mai detaliate ar putea dezvălui dacă persoanele cu microdeleția împărtășesc anumite caracteristici comportamentale sau biologice, spune el.
Dar fenotiparea, în special în cazul studiilor multi-site, poate varia foarte mult – „suficient pentru a lăsa deschisă posibilitatea ca acești 12 să aibă sau nu alte deficiențe care au fost pur și simplu ratate”, spune Wall.
În plus, spune Susan Christian, profesor asociat de genetică umană la Universitatea din Chicago, este probabil să existe și alte interacțiuni genetice implicate în diferitele tulburări.
„Microdeleția singură nu va cauza o anumită boală, ci va interacționa cu alte gene mutante diferite pentru a cauza multiplele tulburări”, spune ea.
Grupul lui Eichler examinează mai multe persoane cu epilepsie idiopatică pentru a determina dacă sunt implicate gene specifice. Cel puțin o candidată, CHRNA7, care reglează semnalizarea între două celule nervoase, a fost implicată anterior într-o formă rară de epilepsie.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Rezumat
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
.