(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K A13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
Proliferarea este un proces fiziologic de diviziune celulară care are loc în aproape toate țesuturile, având ca rezultat o creștere a numărului de celule. Mitoza este principala modalitate de diviziune a celulelor la eucariote, cum ar fi organismele multicelulare în mod mitotic pentru a crește numărul de celule somatice. În timpul diviziunii mitotice a celulelor, o singură celulă mamă se divide pentru a produce două celule fiice pentru a înlocui celulele care au fost rănite sau au murit, astfel încât proliferarea celulară este definită de echilibrul dintre diviziunile celulare și pierderea de celule prin moarte celulară sau diferențiere. Procesul de proliferare celulară joacă un rol esențial din momentul embriogenezei până la dezvoltarea întregului organism din embrion cu o singură sau două celule și își continuă rolul critic în menținerea homeostaziei țesuturilor adulte prin reciclarea celulelor vechi cu celule noi.
Vizualizare generală a proliferării celulare
Dezvoltarea timpurie se caracterizează prin proliferarea rapidă a celulelor embrionare, care apoi se diferențiază pentru a produce numeroasele tipuri specializate de celule care alcătuiesc țesuturile și organele animalelor pluricelulare. Pe măsură ce celulele se diferențiază, rata lor de proliferare scade de obicei, iar majoritatea celulelor la animalele adulte sunt oprite în stadiul G0 al ciclului celular. Câteva tipuri de celule diferențiate nu se mai divid niciodată, dar majoritatea celulelor sunt capabile să reia proliferarea în funcție de necesități pentru a înlocui celulele care au fost pierdute ca urmare a unei leziuni sau a morții celulare. În plus, unele celule se divid continuu pe tot parcursul vieții pentru a înlocui celulele care au o rată mare de reînnoire la animalele adulte. Proliferarea celulară este astfel atent echilibrată cu moartea celulară pentru a menține un număr constant de celule în țesuturile și organele adulte.
În general, celulele animalelor adulte pot fi grupate în trei categorii în ceea ce privește proliferarea celulară.
- Prima categorie, cum ar fi cardiomiocitele umane, nu mai este capabilă să prolifereze. Ele sunt produse, diferențiate și păstrate pe toată durata vieții organismului în timpul dezvoltării embrionare. Ele nu vor fi niciodată înlocuite, chiar dacă au fost pierdute din cauza unei leziuni.
- În contrast cu prima categorie, cea de-a doua poate relua proliferarea atunci când intră în stadiul G0 al ciclului celular, inclusiv fibroblastele pielii, celulele musculare netede, celulele endoteliale care căptușesc vasele de sânge și celulele epiteliale ale majorității organelor interne, cum ar fi ficatul, pancreasul, rinichii, plămânii, prostata și sânul.
- Cea de-a treia categorie, care include celulele sanguine, celulele epiteliale ale pielii și celulele epiteliale care căptușesc tractul digestiv, are o durată de viață scurtă și trebuie să fie înlocuită prin proliferare celulară continuă la animalele adulte. În cadrul acestora, celulele complet diferențiate nu proliferează de la sine. În schimb, ele sunt înlocuite prin proliferarea celulelor care sunt mai puțin diferențiate, numite celule stem.
Reglarea proliferării celulare
- Factori de creștere
O gamă largă de factori de creștere se combină cu receptorii tirozin-kinazei (RTK), care sunt al doilea tip major de receptori de pe suprafața celulară, pentru a regla proliferarea, diferențierea și supraviețuirea celulară.
Factorii de creștere a fibroblastelor (FGFs) sunt o familie de factori de creștere implicați în vindecarea rănilor și angiogeneză. Dintre diferiții membri ai acestei familii, s-a demonstrat că FGF-2 și FGF-4 au crescut proliferarea celulelor umane in vitro. FGF semnalează proliferarea prin intermediul cascadei protein-kinazei activate de mitogen (MAPK) în diferite tipuri de celule.
FGF se leagă de receptorii factorului de creștere a fibroblastului (FGFR), factorii de creștere epidermică (EGF) se leagă de receptorii factorului de creștere epidermică (EGFR), factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) și factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) se leagă de PDGFR, iar factorul de creștere a hepatocitului (HGF) se leagă de c-Met, ceea ce determină activarea fosfoinositid-3 kinazei (PI3K), care transformă PIP2 în PIP3 și activează Akt/proteina kinaza B (PKB) și proteina kinaza activată de mitogen (MAPK) Erk. Erk fosforilat fie intră în nucleu și activează transcrierea genelor de proliferare celulară, cum ar fi c-myc, fie activează receptorii din aval, cum ar fi Rsk, care apoi activează genele de proliferare.
- Proteina morfogenetică osoasă (BMP)
Se știe că proteina morfogenetică osoasă (BMP) aparținând superfamiliei TGFβ afectează formarea osoasă. Atât BMP-2, cât și BMP-3 pot crește proliferarea celulelor. Deoarece toți acești factori afectează formarea osoasă în ritmuri diferite, iar unii au un efect mai mare asupra proliferării, pot fi utilizate perechi sinergice ale acestor factori de creștere în doze optime și în momente specifice în timpul procesului de regenerare osoasă.
Serina joacă, de asemenea, un rol esențial în sinteza biomoleculelor care susțin proliferarea celulară. Semnalizarea TGFβ are loc atunci când TGFβ sau factorii din familie se leagă de un receptor serin-treonin-kinază de tip II care recrutează o altă astfel de proteină transmembranară (receptor I). Receptorul I fosforilează moleculele intracelulare primare din aval SMAD, determinând translocarea acestora în nucleu și transcrierea genei specifice. Receptorul I poate fi ALK-1, ALK-2, ALK-3 sau ALK-6, care semnalizează SMAD 1, SMAD 5 și SMAD 8, sau poate fi ALK-4, ALK-5 sau ALK-7, care semnalizează SMAD 2 și SMAD 3. Semnalizarea prin SMAD 1, SMAD 5 sau SMAD 8 este necesară pentru diferențierea condrocitelor, în timp ce semnalizarea prin SMAD 2 sau SMAD 3 blochează diferențierea condrocitelor. TGFβ și membrii acestei familii de factori de creștere pot, de asemenea, să semnalizeze prin intermediul căilor proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), Rho GTPază și fosfoinositid-3 kinazei (PI3K). Pe de altă parte, s-a constatat că efectele mitogene ale BMP-3 sunt mediate de semnalizarea TGFβ/activină și nu de niciuna dintre căile de semnalizare MAPK, ALK-4 și SMAD 2 și SMAD 3 fiind principalii actori implicați.
- Domeniul intracelular Notch1 (NICD)
Semnalizarea Notch este activată în principal atunci când liganzii din familia DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) activează receptorii Notch de pe celulele adiacente. Acest lucru determină eliberarea și localizarea nucleară a domeniului intracelular Notch (NICD), care, împreună cu regulatorii transcripționali, modifică expresia genelor țintă. S-a demonstrat că supraexpresia domeniului intracelular Notch1 (NICD) inhibă proliferarea celulară și modifică fenotipul neuroendocrin al celulelor canceroase medulare tiroidiene.
Proliferarea celulară în fiziopatologie
Cancerul poate rezulta din proliferarea anormală a oricărui tip de celule. Cea mai importantă distincție pentru pacient este între tumorile benigne, care rămân limitate la locul lor de origine, și tumorile maligne, care pot invada țesuturile normale și se pot răspândi în tot corpul. PSAT1 este gena care codifică proteina fosfoserină aminotransferază, care catalizează biosinteza serinei. Studii anterioare au arătat că PSAT1 joacă un rol vital în proliferarea celulară, deoarece acționează ca o oncogenă în cancerul de colon și în cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). PSAT1 este supraexprimat în cancerele de colon, unde contribuie la proliferarea celulară și la chimiorezistență, ceea ce duce la un prognostic nefavorabil. PSAT1 este semnificativ suprareglementat în cancerul de sân ER-negativ și a fost corelat cu un prognostic nefavorabil al pacienților. În plus, s-a constatat că PSAT1 este reglementat de ATF4, care apoi a activat calea GSK-3β/β-catenin. Acest lucru a dus la creșterea expresiei ciclinei D1 și la promovarea proliferării celulare. Analiza statistică a multor rezultate a arătat că reglarea ascendentă a PSAT1 a fost corelată cu dezvoltarea tumorii și cu un prognostic slab. Aceste observații ne-au determinat să speculăm rolul PSAT1 în inițierea și dezvoltarea cancerului mamar ER-negativ.
.