INTERVENȚIE CLINICĂ CU CROMIU
Cele mai recente recomandări ale Asociației Americane de Diabet afirmă că „în prezent, beneficiul suplimentării cu crom la persoanele cu diabet nu a fost demonstrat în mod concludent” (49).
Revizuirea literaturii de specialitate
Revizuirea literaturii de specialitate a evidențiat numeroase studii contradictorii care au evaluat suplimentarea cu crom și parametrii care evaluează metabolismul glucidic (21,30-32,50-60) (tabelul 1). Au fost raportate diferențe considerabile de eficacitate care, în esență, au derutat furnizorii de servicii medicale în ceea ce privește utilizarea de rutină a cromului în stările diabetice. Aceste studii anterioare (12) sunt dificil de interpretat, deoarece multe dintre ele au fost de tip open label și, prin urmare, au generat o prejudecată substanțială. Preocupări suplimentare sunt lipsa unor tehnici standard de aur pentru evaluarea metabolismului glucozei, utilizarea unor doze și formulări diferite și populații de studiu eterogene. În mod specific, limitările studiilor anterioare pot fi clasificate după cum urmează:
Designul studiului.
Utilizarea unui grup de control este de o importanță capitală atunci când se evaluează efectul cromului, având în vedere posibilitatea ca pacienții care aleg să utilizeze cromul să fie diferiți de cei care nu îl utilizează. Astfel, numai o intervenție randomizată poate stabili cu certitudine efectele globale ale cromului asupra acțiunii insulinei, deoarece acest design este cel care controlează prejudecățile, cunoscute sau necunoscute, care pot confunda asocierea și evaluarea suplimentării cu crom și a metabolismului glucidic. Din păcate, multe dintre studiile raportate care au evaluat suplimentarea cu crom au fost studii deschise (tabelul 1).
Selecția subiecților.
Caracteristicile clinice ale subiecților studiului au variat enorm, deoarece mai multe studii au grupat subiecții diabetici de tip 1 și de tip 2 în evaluarea efectului cromului (tabelul 1). Într-adevăr, chiar și în studiile în care au fost raportate numai subiecți cu diabet de tip 2, subiecții au fost evaluați în timp ce urmau diverse terapii (de exemplu, dietă, sulfoniluree, metformină, insulină) și la diferite niveluri de control al glicemiei (32,50,55,55,58,60). Este bine stabilit faptul că hiperglicemia secundară toxicității glucozei poate contribui la atenuarea acțiunii insulinei (61), iar efectul medicamentelor de modificare a acțiunii insulinei este bine studiat (62,63).
Dosar, formulare, durata studiului.
Durata suplimentării evaluate (de la 1 zi la 8 luni) și doza utilizată (de la 100 la 3.000 μg zilnic) au variat enorm în studiile anterioare. Studiile care au evaluat în mod specific ≤200 μg de clorură de crom nu au reușit să determine un răspuns clinic la cei cu diabet de tip 2 (tabelul 1). Uusitupa et al. (52) au demonstrat un efect pozitiv la 200 μg de sare CrCl; cu toate acestea, restul variabilelor din acel studiu nu au părut a fi modificate de suplimentul de crom. Un răspuns clinic mai consistent este observat cu suplimentarea zilnică a cromului >200 μg/zi pe o durată de ≥2 luni (tabelul 1). În plus, alte forme de crom, în special CrP, par a fi mai biodisponibile și mai eficiente din punct de vedere clinic decât clorura de crom, atât în studiile la om, cât și la animale. Dovada unui efect de doză al CrP a fost furnizată de un studiu efectuat pe subiecți chinezi cu diabet de tip 2 (45). A fost observată o eficacitate pe termen scurt (2 luni) și pe termen lung (4 luni), evidențiată prin reducerea valorilor glucozei și insulinei la jeun și în 2 ore și a insulinei și reducerea pe termen lung a concentrațiilor de HbA1c utilizând diferite doze de CrP (200 sau 1.000 μg). Eficacitatea dozei de 1.000 μg din studiul chinezesc a fost reprodusă într-un studiu efectuat pe persoane cu sindrom metabolic (64). Într-un studiu (57) efectuat pe 30 de femei cu diabet gestațional care au primit placebo sau 4 sau 8 μg – kg-1 – zi-1 de CrP, după 8 săptămâni, cele două grupuri care au luat crom au avut niveluri de glucoză și insulină semnificativ mai scăzute. În cele din urmă, un alt studiu (58) a observat că subiecții tratați cu corticosteroizi au pierderi accelerate de crom și că diabetul indus de steroizi a fost inversat cu suplimentarea cu CrP la 600 μg/zi.
Evaluarea statusului de crom.
Multe dintre studiile raportate anterior nu au abordat rolul nivelurilor de crom în sânge la momentul inițial și nici nu au înregistrat modificări, dacă este cazul, cu suplimentarea. În plus, nu au fost evaluați markerii obiectivi pentru a măsura respectarea regimului.
Tehnici de evaluare a răspunsului.
Limitarea majoră a studiilor anterioare poate fi, totuși, lipsa unor tehnici metabolice sofisticate utilizate pentru evaluarea metabolismului carbohidraților. Multe dintre studii au evaluat răspunsul doar prin intermediul nivelurilor de sânge la post sau au utilizat teste de toleranță la glucoză sau teste de masă mixtă (tabelul 1). Deși aceste teste sunt utilizate frecvent în studiile clinice, ele nu oferă sensibilitatea necesară pentru a evalua cu precizie acțiunea insulinei. Căutarea noastră în literatura de specialitate nu a găsit niciun studiu care să evalueze efectul suplimentării cu crom asupra sensibilității la insulină prin utilizarea standardului de aur pentru evaluarea acțiunii insulinei, și anume clema hiperinsulinemică-euglicemică. Un studiu (65) a utilizat clema euglicemică, dar numai pentru a evalua relația dintre cromul din sânge și insulină și nu a suplimentat subiecții. Un alt studiu (21) a evaluat subiecții cu o clemă hiperglicemică și a demonstrat că s-au observat creșteri semnificative ale utilizării glucozei și au fost asociate cu creșteri ale sensibilității celulelor β la glucoză în urma suplimentării cu crom. Dintre celelalte trei studii care au evaluat o tehnică mai sofisticată de evaluare a acțiunii insulinei, unul nu a demonstrat o îmbunătățire a sensibilității la insulină (56) folosind tehnica modelului minim, spre deosebire de Cefalu și colab. (64). Un studiu separat (59) a demonstrat efecte benefice la diabeticii de tip 2 folosind testul de toleranță la insulină și metoda de evaluare a modelului homeostaziei.
Individuii cu diabet zaharat
Diabet de tip 1 și 2.
Pacienții chinezi cu diabet de tip 2 care au primit CrP au înregistrat îmbunătățiri semnificative ale HbA1c, glucozei plasmatice la jeun (FPG), glucozei în 2 h (adică, nivelurile de glucoză la 2 ore după provocare), și insulina la post și 2-h (45). Alți cercetători au studiat efectele drojdiei de bere (23,3 μg de crom/zi) și ale clorurii de crom (200 μg de crom/zi) asupra toleranței la glucoză, a lipidelor serice și a dozei de medicamente antidiabetice într-un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat, de 16 săptămâni, care a inclus 78 de pacienți cu diabet de tip 2 (23,66). Ambele forme de suplimentarea cu crom au dus la scăderi semnificative ale glicemiei medii FPG, ale glucozei în 2 h și ale fructozaminei. De asemenea, tratamentul cu crom a redus ușor dozele necesare de medicamente antidiabetice, iar această scădere a atins semnificația statistică pentru glibenclamidă. Un alt grup a evaluat efectele jiangtangkang (8 g t.i.d.), un produs din crizantemă cu conținut ridicat de crom, asupra metabolismului glucozei și insulinei la 188 de pacienți cu diabet de tip 2 (67). După 2 luni, tratamentul cu jiangtangkang a redus glicemia la jeun și postprandială și HbA1c, fără nicio modificare corespunzătoare a insulinei plasmatice. Un studiu de 16 luni, dublu-orb, randomizat, încrucișat (32) cu clorură de crom, drojdie de bere care conținea crom sub formă de GTF, extract de drojdie de bere fără GTF și un placebo la 43 de pacienți cu diabet zaharat a demonstrat, de asemenea, efectele pozitive ale cromului asupra metabolismului glucozei și insulinei. FPG și răspunsul la glucoză, fie la o masă standard, fie la tolbutamidă, nu au fost modificate în mod semnificativ de niciunul dintre tratamente, dar pacienții rezistenți la cetoză au înregistrat o creștere semnificativă a insulinei postprandiale după tratamentul cu drojdie de bere care conținea GTF. Rezultatele unui studiu suplimentar au indicat că suplimentarea cu crom are efecte pozitive semnificative asupra metabolismului glucozei și insulinei la pacienții cu diabet. Un studiu (68) a raportat că un tratament de 10 zile cu CrP (200 μg/zi) a crescut semnificativ sensibilitatea la insulină la pacienții cu diabet de tip 1 sau 2 și a permis, de asemenea, reducerea dozelor de insulină și/sau de medicamente antidiabetice orale la acești pacienți.
Un studiu amplu pe termen lung a arătat că 10 luni de tratament cu CrP (500 μg/zi) la 833 de pacienți cu diabet de tip 2 a îmbunătățit semnificativ atât FPG, cât și glucoza plasmatică postprandială față de valorile inițiale (Fig. 3) și a redus incidența simptomelor diabetului, inclusiv oboseala, setea și urinarea frecventă (60).
Nu toate studiile au demonstrat efecte pozitive semnificative ale suplimentării cu crom la pacienții cu diabet. Un grup (69) nu a raportat niciun efect semnificativ al suplimentării cu crom (7-16 luni de 250 μg/zi) față de placebo asupra nivelului de glucoză serică la 76 de pacienți cu vârste cuprinse între 42 și 83 de ani (dintre care 25 aveau diabet de tip 2) cu boală aterosclerotică. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele ale unui alt studiu la scară mică (70) care nu a indicat niciun efect semnificativ al suplimentării cu crom (200 μg/zi timp de 2 luni) față de placebo asupra glicemiei sau HbA1c la 30 de pacienți cu diabet de tip 2. În mod similar, un alt studiu a raportat că suplimentarea timp de 6 săptămâni cu 200 μg/zi de crom la 10 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 nu a fost semnificativ diferită față de placebo în ceea ce privește îmbunătățirea toleranței la glucoză sau a insulinei serice la post sau la 2 h. Cu toate acestea, insulina serică 1-h a fost semnificativ mai mică cu suplimentarea cu crom decât cu placebo (52).
Nu există efecte semnificative ale suplimentării cu crom în aceste trei studii, care pot fi legate de dozele relativ mici de crom și de formulările specifice utilizate pentru tratament, așa cum s-a discutat mai sus. Abraham și colab. (69) au tratat pacienții cu 250 μg/zi de CrCl3, Lee și Reasner (70) au administrat 200 μg/zi de CrP, iar Uusitupa și colab. (52) au tratat pacienții din studiul lor cu 200 μg/zi de CrCl3. Astfel, două dintre cele trei studii care nu au reușit să documenteze efecte pozitive semnificative ale cromului asupra metabolismului insulinei sau al glucozei au utilizat o formulă anorganică slab absorbită, iar cel de-al treilea a administrat o doză foarte mică de CrP. Aceste fapte subliniază faptul că formularea și doza de crom trebuie luate în considerare cu atenție atunci când se evaluează rezultatele studiilor care au evaluat efectele sale metabolice la persoanele cu sau fără diabet.
Diabet gestațional.
Suplimentarea cu crom s-a dovedit, de asemenea, eficientă în îmbunătățirea metabolismului glucozei și insulinei la femeile cu diabet gestațional. Un studiu controlat cu placebo (57) la 30 de femei cu această afecțiune, tratate cu 4 sau 8 μg/kg CrP sau placebo, a arătat că 8 săptămâni de suplimentare cu crom au scăzut semnificativ nivelurile de glucoză, insulină și C-peptidă la jeun față de placebo.
Diabet indus de corticosteroizi.
Ravina și colab. (58) au arătat că administrarea de crom poate, de asemenea, inversa diabetul indus de corticosteroizi. Ei au tratat trei pacienți cu diabet indus de steroizi cu 600 μg/zi de CrP și au raportat că valorile glicemiei la jeun au scăzut de la 250 la 150 mg/dl. Necesarul de medicamente antidiabetice a fost, de asemenea, redus cu 50% la acești pacienți.
Rezumat.
Rezultatele studiilor menționate mai sus susțin opinia că suplimentarea cu crom, în special sub formă de CrP, la pacienții cu diabet de tip 1, de tip 2, gestațional sau indus de steroizi poate îmbunătăți atât metabolismul glucozei, cât și cel al insulinei. Motivul pentru care suplimentarea cu crom a fost ineficientă în unele studii nu este clar, dar este demn de remarcat faptul că toate aceste studii au utilizat doze relativ mici de crom (≤250 μg/zi), au folosit diferite forme de crom sau au avut populații de studiu compuse atât din pacienți diabetici, cât și non-diabetici.
Indivizi cu sindrom metabolic
Mulți pacienți cu diabet au anomalii metabolice suplimentare care, luate împreună, constituie ceea ce a fost denumit sindrom metabolic. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III a definit sindromul metabolic ca fiind prezența a trei sau mai multe dintre următoarele condiții: circumferința taliei >102 cm la bărbați și >88 cm la femei, nivel seric de trigliceride ≥150 mg/dl; colesterol HDL <40 mg/dl la bărbați și <50 mg/dl la femei, tensiune arterială ≥130/85 mmHg sau glucoză serică ≥110 mg/dl (71). Rezistența la insulină este o caracteristică centrală a sindromului metabolic și este asociată cu un risc crescut de boală cardiovasculară (MCV), chiar și în absența intoleranței la glucoză (72). Mai multe studii au evaluat efectele suplimentării cu crom la pacienții cu componente ale sindromului metabolic.
Cefalu și colab. (64) au evaluat efectele unui tratament de 8 luni cu CrP (1.000 μg/zi) sau placebo asupra toleranței la glucoză, sensibilității la insulină și grăsimii corporale la 29 de subiecți cu >125% din greutatea corporală ideală și antecedente familiale de diabet. Rezultatele studiului au arătat că suplimentarea cu CrP a îmbunătățit semnificativ sensibilitatea la insulină față de placebo (Fig. 4), dar nu a avut efecte semnificative asupra eficienței glucozei, greutății corporale, grăsimii abdominale sau IMC. Acești cercetători au sugerat că efectul pozitiv al CrP asupra sensibilității la insulină fără o modificare corespunzătoare a greutății corporale sau a IMC poate indica un efect direct al cromului asupra acțiunii musculare a insulinei. În schimb, un alt studiu (30) nu a raportat nicio modificare semnificativă în metabolismul glucozei sau al insulinei față de placebo după 6 luni de tratament cu drojdie bogată în Cr3+ (160 μg/zi) la un grup de 26 de subiecți vârstnici cu toleranță deficitară la glucoză și obezitate moderată (IMC ∼30 kg/m2 la momentul inițial).
Indivizi fără diabet
Datele disponibile sugerează că suplimentarea cu crom are, în cel mai bun caz, efecte limitate asupra metabolismului glucozei și insulinei la persoanele fără diabet. Un studiu la scară mică (56) care a inclus 19 subiecți vârstnici neobezi tratați cu 1.000 μg/zi de CrP sau placebo timp de 8 săptămâni nu a indicat niciun efect semnificativ al tratamentului activ asupra sensibilității la insulină. O altă echipă (73) a raportat că administrarea a 400 μg/zi de crom timp de 12 săptămâni la 44 de femei de vârstă mijlocie moderat obeze, care participau, de asemenea, la un program de antrenament cu greutăți și de mers pe jos, nu a avut efecte semnificative față de placebo asupra FPG, insulinei serice, glucagonului plasmatic sau C-peptidei serice. Suplimentarea cu crom (220 μg/zi de crom administrat sub formă de nicotinat de crom) nu a avut, de asemenea, niciun efect semnificativ față de placebo asupra glucozei la post sau a insulinei imunoreactive la 26 de tineri voluntari. Cu toate acestea, administrarea de crom a redus semnificativ nivelurile de insulină imunoreactivă la subiecții cu concentrații inițiale >35 pmol/l (31). În schimb, rezultatele unui alt studiu (74) în care 24 de subiecți vârstnici (8 cu diabet) au fost tratați timp de 8 săptămâni fie cu 9 g/zi cu drojdie de bere bogată în Cr3+, fie cu drojdie torula săracă în Cr3+ au indicat că suplimentul bogat în Cr3+ a îmbunătățit semnificativ toleranța la glucoză și a scăzut producția de insulină.
Efectele cromului asupra greutății și compoziției corporale
Prevalența obezității în S.U.A. este ridicat, iar mai mult de jumătate dintre adulți sunt în prezent supraponderali sau obezi. Obezitatea crește semnificativ riscul de apariție a diabetului de tip 2, a hipertensiunii și a bolilor cardiovasculare (75). Mai multe studii au evaluat efectele suplimentării cu crom asupra greutății și compoziției corporale la persoanele cu și fără diabet.
Suplimentarea cu crom are efecte variabile asupra greutății și compoziției corporale la pacienții cu diabet (26-30,45,56,73,76,77). Un studiu efectuat la pacienți cu diabet nu a indicat efecte semnificative nici asupra greutății corporale, nici asupra IMC (45), în timp ce un alt studiu efectuat la subiecți vârstnici cu toleranță deficitară la glucoză a demonstrat reduceri semnificative ale IMC (30). Dintre cele opt studii dublu-orb, controlate cu placebo la persoane fără diabet, suplimentarea cu crom a arătat scăderi ale greutății și grăsimii în trei studii mai mari (26-29,56,56,73,76,77).
Aceste rezultate susțin, în general, opinia că suplimentarea cu crom are, în cel mai bun caz, efecte modeste asupra greutății sau compoziției corporale la persoanele cu diabet și poate efecte pozitive mai consistente la voluntarii sănătoși. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că majoritatea studiilor care au abordat această problemă au inclus doar un număr mic de subiecți și au avut o durată relativ scurtă.
Efectele suplimentării cu crom asupra profilului lipidic seric
Multe dintre studiile care au evaluat efectele suplimentării cu crom asupra metabolismului glucozei și insulinei au evaluat, de asemenea, efectele unui astfel de tratament asupra lipidelor serice. Rezultatele obținute în studiile efectuate pe pacienți cu diabet sau intoleranță la glucoză, precum și cele obținute la subiecți normali au indicat efecte variabile ale suplimentării cu crom asupra uneia sau mai multor componente ale profilului lipidic seric (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,74,78-81) (tabelul 2) (tabelul 2).
Relația dintre nivelurile de crom tisular și starea de boală
Risc de boală coronariană.
Două studii epidemiologice au evaluat relația dintre nivelurile de Cr3 din unghiile de la picioare (o măsură care poate reflecta cel mai bine aportul de oligoelemente pe termen lung) și riscul de boală coronariană la bărbați. Studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății (Health Professionals’ Follow-up Study – HPFS) este un studiu prospectiv care include 33.737 de bărbați profesioniști din domeniul sănătății din SUA care nu sufereau de boli cronice și care au furnizat mostre de unghii de la picioare în 1987. Pe parcursul a 7 ani de urmărire, au fost confirmate 367 de infarcte miocardice (IM). Doi subiecți de control au fost împerecheați cu fiecare subiect de caz. Rezultatele studiului au arătat că riscul de infarct miocardic a fost redus semnificativ la bărbații din cea mai mare quintilă pentru Cr3+ din unghiile de la picioare. Cu toate acestea, această relație a fost semnificativă doar pentru subiecții cu IMC ≥25 kg/m2 (37).
Într-un al doilea studiu efectuat în cadrul HPFS (38), media de crom în unghiile de la picioare (microgram pe gram) a fost de 0,71 la subiecții de control sănătoși (n = 361), 0,61 la subiecții diabetici (n = 688) și 0,52 la bărbații diabetici cu MCV prevalente (n = 198, P = 0,003 pentru tendință). În analiza transversală, după ajustarea potențialilor factori de confuzie, raportul de șanse (OR) între cuartilele extreme a fost de 0,74 (IC 95% 0,49-1,11; P = 0,18 pentru tendință) comparând subiecții diabetici cu subiecții sănătoși de control. O comparație similară între bărbații diabetici cu boli cardiovasculare prevalente și subiecții sănătoși de control a dat un OR de 0,45 (IC 95% 0,24-0,84; P = 0,003 pentru tendință). O analiză de caz-control imbricate care a comparat bărbații diabetici cu MCV incidente cu indivizi sănătoși a dat rezultate similare. Aceste constatări sugerează că un nivel adecvat de crom poate fi important atât pentru diabet, cât și pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.
Rezultatele HPFS sunt în concordanță cu cele din Studiul multicentric al Comunității Europene privind antioxidanții, infarctul miocardic și cancerul de sân (EURAMIC), un studiu caz-control incident, bazat pe populație, efectuat în opt țări europene și în Israel pentru a determina dacă concentrațiile scăzute de crom în unghiile de la picioare sunt asociate în mod semnificativ cu un risc crescut de infarct miocardic. Studiul a inclus 684 de subiecți de caz (bărbați cu un prim diagnostic de IM în termen de 24 de ore de la internarea în spital) și 724 de subiecți de control (bărbați cu caracteristici demografice similare, dar fără IM). Media de crom din unghiile de la picioare a fost de 1,10 mg/kg la subiecții de caz vs. 1,30 mg/kg la subiecții de control. O analiză suplimentară a indicat că OR ajustat pentru IM pentru quintilele 1-5 de crom au fost de 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 și, respectiv, 0,59 (82). Astfel, rezultatele EURAMIC indică faptul că concentrația de crom din unghiile de la picioare are o relație clar inversă cu riscul de IM la bărbați. Această relație a rămas semnificativă după ajustarea pentru vârstă, IMC, colesterol HDL, diabet, antecedente de hipertensiune arterială și fumat.
.