CONCLUZII
Este cel mai amplu studiu epidemiologic de până acum care a evaluat direct sensibilitatea la insulină și a pus-o în legătură cu nivelurile de insulină la jeun și după sarcină, cu factorii tradiționali de risc cardiovascular și cu boala arterială coronariană. Constatările noastre privind o asociere între o sensibilitate scăzută la insulină și CAD, în mare măsură independentă de efectele factorilor majori de risc cardiovascular, sunt în concordanță cu studiile anterioare care au utilizat nivelurile de insulină la jeun ca marker al sensibilității la insulină (6-13). Spre deosebire de unele dintre aceste studii anterioare (8,9,30), asocierea dintre Si și CAD a fost foarte semnificativă și independentă de efectele lipidelor, hipertensiunii arteriale și fumatului. Aceste rezultate sunt, de asemenea, în concordanță cu asocierea raportată anterior (17-19) între Si scăzut și grosimea peretelui arterei carotide, care este un indice de ateroscleroză. O comparație a grosimii intima-media a arterelor carotide interne la subiecții cu cazuri de CAD IRAS și la subiecții de control (Fig. 2), a confirmat faptul că subiecții cu cele mai multe cazuri de CAD rezistente la insulină au avut cea mai extinsă ateroscleroză carotidiană. Astfel, sensibilitatea scăzută la insulină este asociată atât cu ateroscleroza carotidiană subclinică, cât și cu CAD clinică.
Asociația dintre Si și grosimea peretelui carotidian (17) sau CAD (raportul actual) a fost independentă de și mult mai puternică decât asociațiile cu nivelurile de insulină la post sau de insulină în 2 ore. Contribuția exactă a efectului aterogen propus al insulinei (13) la asocierea dintre rezistența la insulină și CAD este dificil de cuantificat în această analiză transversală, dar pare să fie relativ mică (tabelul 2, modelul 1a versus 1d). Acest lucru este în concordanță cu asocierile variabile și, în general, slabe între nivelurile de insulină și CAD raportate anterior (30). Pe de altă parte, datele noastre confirmă faptul că hipertensiunea arterială (31), dislipidemia (32) și diabetul (acționând prin hiperglicemie sau alți factori de risc ) mediază o parte semnificativă a asocierii dintre un nivel scăzut de Si și CAD.
Acest studiu este primul care măsoară direct sensibilitatea la insulină într-o populație mare de persoane cu toleranță la glucoză normală, afectată sau diabetică. Întrucât este mai dificil de măsurat Si decât insulinemia la jeun, interpretarea Si (eficacitatea insulinei asupra cineticii glucozei) este mai ușoară decât cea a nivelului de insulină la jeun. Nivelurile de insulină la jeun cresc odată cu rezistența la insulină, dar într-o măsură variabilă, limitată de capacitatea pancreasului de a secreta insulină și modificată de glicemia ambientală și de clearance-ul insulinei. Prin urmare, insulinemia la post este un marker mai puțin util al sensibilității la insulină la persoanele cu diabet zaharat, cu secreție deficitară de insulină (de exemplu, o mare parte dintre persoanele cu IGT ), unele forme de hiperinsulinemie (de exemplu, insulinomul) și tulburări de eliminare a insulinei (de exemplu, ciroza). Avantajul major al protocolului IRAS a fost capacitatea de a măsura sensibilitatea la insulină la persoanele cu diabet care prezintă un risc de două până la patru ori mai mare de CAD (12,35). Aceștia au fost excluși în mod obișnuit din studiile anterioare (6-11), deși diabetul afectează, în SUA, 6-14% dintre persoanele cu vârsta cuprinsă între 30 și 64 de ani și 18-32% dintre cele de peste 64 de ani (36).
În ciuda avantajelor analizei modelului minimal în evaluarea sensibilității la insulină, metoda a dus la o estimare „zero Si” la ∼16% dintre participanții la IRAS (la 2% dintre cei cu toleranță la glucoză normală, 13% cu toleranță la glucoză deficitară și 36% dintre cei cu toleranță la glucoză diabetică). „Sensibilitatea la insulină zero” este un concept dificil de acceptat; cu toate acestea, am demonstrat că participanții IRAS cu Si = 0 aveau mai multe caracteristici ale sindromului metabolic decât alți participanți IRAS insulinorezistenți cu Si >0 (37). Fenomenul a fost explicat recent (38) ca fiind un artefact al unei ipoteze de distribuție a glucozei cu un singur compartiment care stă la baza estimării modelului minimal al Si, care nu include acțiunea insulinei asupra metabolismului hepatic al glucozei. O modelare mai exactă cu două compartimente nu este potrivită pentru studiile de teren din cauza complexității și a utilizării unui trasor radiomarcat. Cu toate acestea, faptul de a permite ca Si să ia valori aparent negative ar putea corecta parțial abaterea și ar putea îmbunătăți corelația cu măsura de sensibilitate la insulină derivată din clampul euglicemic (39). Atunci când am recalculat Si, permițând valori negative, rangul valorilor Si a rămas practic neschimbat. OR pentru CAD în funcție de quintila unor astfel de Si calculate (datele nu sunt prezentate) arătau aproape identic cu cele prezentate în Fig. 1, care au fost calculate folosind valorile tradiționale ale Si. Acest lucru era de așteptat, deoarece estimările Si din modelul cu două compartimente se corelează perfect cu estimările Si din modelul cu un compartiment (38). Prin urmare, în timp ce modelul minimal a subestimat în mod sistematic sensibilitatea la insulină, în comparație cu clema euglicemică sau cu modelul cu două compartimente, acesta a oferit o modalitate fiabilă, eficientă din punct de vedere al costurilor și minim invazivă de măsurare a sensibilității la insulină într-o populație mare cu viață liberă.
Studiul de față are mai multe limitări. În primul rând, relația dintre Si, nivelurile de insulină și CAD au fost evaluate transversal, iar rolul propus al sensibilității scăzute la insulină ca fiind una dintre cauzele CAD trebuie să fie confirmat în studii longitudinale. Cohorta IRAS este urmărită prospectiv cu puncte finale majore ale bolilor cardiovasculare stabilite prin interviuri anuale ale participanților și prin revizuirea de către comitet a dosarelor medicale ale evenimentelor fatale și non-fatale raportate. O urmărire de 10 ani a cohortei de studiu va fi finalizată în 2005.
În al doilea rând, cohorta IRAS nu este strict bazată pe populație. Participanții la studiu au fost extrași din două studii epidemiologice existente bazate pe populație și din două populații ale organizațiilor de menținere a sănătății; cu toate acestea, persoanele cu IGT și diabet au fost supraeșantionate prin design. Pe de altă parte, protocolul exigent și criteriile specifice de excludere au eliminat din populația studiată persoanele cu cel mai sever diabet sau CAD. O ateroscleroză a arterelor carotide mai mică decât era de așteptat în rândul participanților IRAS cei mai rezistenți la insulină, raportată anterior (17) și o prevalență a CAD mai mică decât era de așteptat, constatată în studiul actual în acest grup, s-ar putea datora unei „prejudecăți a supraviețuitorului”. Acest lucru ar putea apărea dacă indivizii cu cea mai severă CAD au murit, au ales să nu participe sau au fost excluși. Această potențială prejudecată de selecție ar tinde să subestimeze adevărata asociere dintre Si și CAD.
În al treilea rând, populația studiată a inclus albii hispanici și non-hispanici, precum și afro-americani, dar punctele finale relativ puține în fiecare dintre aceste subgrupuri au limitat capacitatea noastră de a detecta orice diferențe etnice în relația dintre Si scăzut și CAD. Nu au existat interacțiuni clare între Si și etnie (P > 0,4, date neevidențiate), iar analizele prezente au fost ajustate pentru etnie, dar nu stratificate în funcție de etnie.
În al patrulea rând, este posibil să fi existat o clasificare greșită a statutului CAD folosind criteriile studiului. Doar 91 de participanți cu cele mai severe manifestări clinice sau ECG de CAD au fost clasificați ca „subiecți de caz”, în timp ce, evident, mult mai mulți au avut un anumit grad de CAD, dar au fost clasificați ca „subiecți de control”. Proceduri mai precise de documentare a CAD, cum ar fi angiografia coronariană sau tomografia cu fascicul de electroni pentru calcificarea coronariană, au fost prea invazive sau costisitoare pentru acest studiu amplu. Definiția noastră de CAD a subestimat cel mai probabil adevăratele asocieri dintre CAD și factorii de risc, inclusiv Si. Recent, un studiu efectuat pe doar 13 subiecți de caz cu CAD documentată arteriografic și 10 subiecți de control (3) a constatat o diferență semnificativă în ceea ce privește sensibilitatea lor la insulină, în concordanță cu cea raportată aici.
În al cincilea rând, măsurarea modelului minim al sensibilității la insulină este dificil din punct de vedere tehnic în practica clinică. În căutarea unei soluții mai simple, am înlocuit Si cu măsurarea sensibilității la insulină prin evaluarea modelului homeostaziei (HOMA), care poate fi derivată din FSIGT (39). În niciunul dintre modele, cu excepția celui mai simplu model 1a, HOMA nu a fost asociat cu CAD. Deși este mai ușor de obținut decât Si, estimarea HOMA a sensibilității la insulină pare a fi insuficient de precisă pentru studiile privind dimensiunea IRAS.
În cele din urmă, Si și nivelurile de insulină prezintă o variabilitate semnificativă, parțial legată de precizia măsurătorilor și parțial din cauza modificărilor acute zilnice și diurne (40). Corelația interclasă pentru Si măsurată de două ori în decurs de o săptămână la 58 de participanți la IRAS a fost de 0,67, comparativ cu 0,76 pentru insulina la jeun. Astfel, este puțin probabil că am măsurat Si cu mai multă precizie decât nivelurile de insulină la post și că acest lucru ar putea explica asocierea mai puternică a CAD cu Si decât cu insulina la post. Am confirmat acest lucru prin utilizarea mediei a două măsurători ale insulinei la post (în ziua testului de toleranță la glucoză orală și în ziua FSIGT) în loc de o singură măsurătoare în modelele alternative 1, 2 și 5. Deși unii dintre OR pentru insulina la post au crescut ușor, OR pentru Si și valorile P asociate practic nu s-au schimbat. Nu am estimat reproductibilitatea nivelurilor de insulină din 2 ore în IRAS, dar acestea pot varia cu >30% la subiecții normali studiați la 48 de ore distanță (41), ceea ce este comparabil cu reproductibilitatea Si și a insulinei la post. Prin urmare, este puțin probabil ca precizia de măsurare diferențiată a Si și a nivelurilor de insulină să explice independența aparentă și forța mai mare a asocierii dintre Si și CAD în comparație cu cea dintre nivelurile de insulină și CAD.
La femei și bărbați de vârstă mijlocie reprezentativi pentru cele trei grupuri etnice majore din SUA și incluzând indivizi cu toleranță la glucoză normală, alterată și diabetică, am constatat că CAD a fost asociată transversal cu o sensibilitate scăzută la insulină. Această asociere a fost independentă de și mai puternică decât cea dintre CAD și nivelurile de insulină la jeun sau după încărcare. Dislipidemia, hipertensiunea, diabetul, obezitatea și centralitatea grăsimii au explicat o parte din asocierea dintre sensibilitatea scăzută la insulină și CAD.
.