EPIDEMIOLOGIE
Supraveghere sindromică: studiu etiologic al bolii febrile acute în cazurile suspecte de dengue cu serologie negativă. Brazilia, Districtul Federal, 2008
Vigilância sindrômica: studiu etiologic al bolilor febrile acute începând cu cazurile suspecte de dengue cu serologie non-reagentă. Distrito Federal, Brasil, 2008
Ailton Domicio da SilvaI; Maria do Socorro Nantua EvangelistaII
Master în Științe ale Sănătății, curs postuniversitar la Colegiul de Științe ale Sănătății al Universității din Brasilia. Direcția de Supraveghere Epidemiologică pentru Departamentul de Sănătate al Districtului Federal. E-mail: [email protected]
IIPhD Nursing Public Health, profesor de curs postuniversitar al Colegiului de Științe ale Sănătății al Universității din Brasilia; Universitatea din Brasilia
Correspondență pentru
SUMARE
Cu scopul de a identifica etiologia bolii febrile acute la pacienții suspectați de dengue, dar cu ser nereactiv, a fost realizat un studiu descriptiv cu 144 de persoane folosind probe secundare de ser colectate în timpul convalescenței. Studiul a fost efectuat între ianuarie și mai 2008. Toate probele au fost retestate pentru dengue, care a fost confirmată la 11,8% (n = 17); probele care au rămas negative pentru dengue (n = 127) au fost testate pentru rubeolă, cu rezultate pozitive în proporție de 3,9% (n = 5). Dintre cei care nu au reacționat pentru rubeolă (n = 122), s-au făcut teste pentru leptospiroză și hantavirus. Testele pozitive pentru leptospiroză au fost de 13,9% (n = 17) și niciunul pentru hantavirus. Rezultatele non-reactive (70,8%) au fost considerate ca fiind boală febrilă nedeterminată (IFI). Nivelul scăzut de școlarizare a fost asociat statistic cu dengue, rubeolă și leptospiroză (p = 0,009), dispneea a fost asociată statistic cu dengue și leptospiroză (p = 0,012), iar exantemele/peteșii cu dengue și rubeolă (p = 0,001). În rândul celor cu leptospiroză, activitățile în terenuri goale sau libere au prezentat o asociere statistică cu boala (p = 0,013). Supravegherea sindromică s-a dovedit a fi un instrument important în identificarea etiologică a IFI în Districtul Federal din Brazilia.
Cuvintele cheie: Supraveghere epidemiologică; Supraveghere sindromică; Dengue; Rubeolă; Leptospiroză.
RESUMĂ
Cu scopul de a identifica etiologia bolilor febrile agravate, în cazul suspiciunilor de dengue cu sorologie nu reactivă, s-a realizat un studiu descriptiv cu 144 de persoane utilizând eșantioane de soro coletate în convalescență, între ianuarie și martie 2008. Toate examinările au fost retestate pentru dengue, iar mostrele negative au fost procesate la rubeolă (n = 127). Printre cei care nu au fost reactivi pentru rubeolă, probele au fost testate pentru leptospiroză (n = 122), iar în cazul în care nu s-a pus niciun diagnostic, probele au fost testate pentru hantavirus. Dengue a fost confirmată la 11,8% (n = 17), rubeolă la 3,9% (n = 5) și leptospiroză la 13,9% (n = 17). Rezultatele nereactive au fost considerate ca boală febrilă acută nediferențiată (DFI) în 70,8% din cazuri. A existat o asociere statistică în ceea ce privește nivelul scăzut de educație în cazurile de dengue, rubeolă și leptospiroză (p = 0,009), precum și dispnee pentru dengue și leptospiroză (p = 0,012), și exantemă/peteșii pentru dengue și rubeolă (p = 0,001). În rândul pacienților cu leptospiroză, activitățile pe terenuri libere au prezentat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,013). Supravegherea sindromică s-a dovedit a fi un instrument important în identificarea bolilor febrile acute în Districtul Federal.
INTRODUCERE
Utilizarea supravegherii sindromice în bolile febrile acute a fost un instrument important pentru detectarea bolilor febrile nedeterminate31. Experimentele care pun în funcțiune acest model de lucru au fost testate pe baza supravegherii febrei dengue cu intenția de a diagnostica leptospiroza6,22, în timpul supravegherii bolilor febrile acute exantematice pentru identificarea cazurilor de dengue și rubeolă12 și în timpul epidemiei de boală acută, când au fost suspectate cazuri de dengue, leptospiroză, boală meningococică și hantavirus23.
Manifestările clinice nespecifice de febră, cefalee și mialgie sunt frecvente în cazurile de hantavirus3,11,16,20, rubeolă12, febră dengue și leptospiroză; prodromurile acestora sunt similare între ele și cu alte boli virale. Informațiile bazate pe istoricul epidemiologic și rezultatele specifice de laborator16 sunt importante pentru un diagnostic concludent. Astfel, utilizarea diagnosticului diferențial din cadrul supravegherii bolilor febrile acute este importantă, deoarece contribuie semnificativ la elucidarea etiologiei acestor boli nedeterminate3,10, 20,.
În Districtul Federal, aproape 70,0% din cazurile suspecte de febră dengue sunt excluse prin serologie, ceea ce indică faptul că această boală este prima ipoteză de diagnostic13 pentru profesioniștii din domeniul sănătății.
Acest studiu a utilizat supravegherea sindromică pentru a identifica etiologia bolilor febrile acute la persoanele nereactive din punct de vedere serologic care au fost cazuri suspecte de dengue, cu scopul de a extinde cunoștințele etiologice ale acestor sindroame în Districtul Federal.
METODE
Este un eșantion descriptiv de cazuri dezvoltat într-o populație cu cerere specifică consultată la Laboratorul Central de Sănătate Publică al Districtului Federal (Lacen/DF) din ianuarie până în mai 2008, care corespunde sezonului ploios. Pentru a selecta eșantionul, au fost utilizate rezultatele testelor serologice conținute în rapoartele epidemiologice generate de Lacen/DF.
Printre cei 877 de pacienți eligibili cu boală febrilă acută consultați în perioada studiată, în fiecare săptămână au fost selectați la întâmplare între opt și zece participanți, totalizând 144 de participanți. Ordinea de testare a fost determinată de caracteristicile epidemiologice ale acestor boli în populația din Districtul Federal. Eșantionul a fost calculat prin formula17 n = pq/E2, unde „p” înseamnă prevalența bolilor în cauză, care a fost extrasă din datele privind rubeola, leptospiroza și infecția cu hantavirus, confirmate prin intermediul Sistemului informațional pentru bolile cu declarare obligatorie (SINAN) din 2001 până în 2006, iar „q” reprezintă procentul de persoane care nu au prezentat bolile investigate. (E2) de ± 2,5% și un IC de 95% au fost luate în considerare. Ulterior, a fost stabilit un interviu telefonic cu acordul pacientului, după care a fost colectat materialul serologic. Acei pacienți care au refuzat să fie intervievați au fost excluși din studiu.
Eșantioanele au fost recoltate la maximum 28 de zile de la debutul simptomelor. Toate probele de ser au fost retestate pentru dengue. Probele care nu au fost reactive pentru dengue au fost utilizate pentru detectarea rubeolei. Testele pentru leptospiroză au fost efectuate pe probele care au fost negative pentru rubeolă, iar cele care au fost negative pentru leptospiroză au fost prelucrate pentru hantavirus. Este important de subliniat faptul că numitorii observați au fost diferiți în funcție de excluderea testelor pozitive efectuate după confirmarea dengue și a altor boli. Protocolul nu a inclus testarea pentru coinfecții.
Metoda ELISA a fost utilizată pentru detectarea IgM cu reactivul comercial PANBIO pentru dengue și metoda MAC-ELISA (Institutul Evandro Chagas) a fost utilizată pentru cazurile neconcludente. Pentru identificarea IgM pentru rubeolă s-a folosit reactivul comercial Behring, iar pentru leptospiroză s-a folosit reactivul comercial Bio-Manguinhos. Pentru testele de depistare a hantavirusului s-a utilizat reactivul cu antigeni de Hantavirus Andes produs de Institutul Malbrán (Buenos Aires, Argentina).
Analiza statistică a aplicat chi-pătrat exact (χ2) atunci când peste 20% din frecvențele așteptate au fost mai mici de cinci cu p < 0,05 și apoi au fost evaluate frecvențele și procentele. Datele au fost prelucrate cu ajutorul Software-ului de analiză statistică (SAS) versiunea 9.1.3. Studiul a fost supus și aprobat de către Consiliul de Etică în Cercetare al Secretarului de Sănătate al Districtului Federal din Brazilia (Avizul nr. 215/2007).
REZULTATE
A fost identificată etiologia a 27,1% din cazurile (39/144) de pacienți cu sindrom febril acut. La 11,8% (17/144) dintre cei investigați (CI95%:6,47-17,14%) s-a pus diagnosticul de dengue (tabelul 1). Rubeola a fost confirmată la 3,9% dintre pacienți, adică la 5/127 dintre probele care au fost negative pentru dengue (IC95%:0,51-7,42%). Diagnosticul de leptospiroză a fost pus la 13,9% dintre pacienți, reprezentând 17/122 de seruri negative pentru rubeolă (IC95%:7,84-20,50%). Nu a fost identificat niciun caz de hantavirus. Dintre probele testate, una a fost neconcludentă pentru rubeolă și două au avut rezultate nedeterminate pentru leptospiroză. Cele 102 probe serologice rămase (70,8%) au avut rezultate negative pentru bolile investigate și au fost clasificate ca boală febrilă acută nedeterminată (IFI).
În ceea ce privește rezultatele cazurilor confirmate în funcție de boală și sex (tabelul 2), a existat o proporție mai mare de femei în toate bolile studiate, deși această diferență nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,956). Grupa de vârstă de 20 de ani și peste a fost cea mai reprezentată în toate bolile febrile, fără semnificație statistică (p = 0,185). În ceea ce privește rasa/culorile, în rândul cazurilor confirmate de dengue, 47,1% au fost albi, 29,4% negri și 23,5% mulatri. Luând în considerare pacienții identificați cu rubeolă în funcție de rasă sau culoare, 40,0% au fost albi, 40% mulatri, iar 20,0% asiatici. În cazul pacienților diagnosticați cu leptospiroză, 64,7% au declarat că sunt mulatri. În grupul IFI, 51,0% dintre respondenți s-au considerat a fi mulatri. În compararea cazurilor referitoare la rasa/culorile pacienților cu dengue, rubeolă și leptospiroză, s-a constatat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic (p = 0,035).
În ceea ce privește nivelul de educație (tabelul 2), 62,5% dintre cei cu un an până la trei ani de educație au fost afectați de dengue și 25,0% de leptospiroză. IFI a fost mai prezentă în grupele cu 4-7, 8-11 și 12 ani sau mai mult de educație, reprezentând 75,8%, 74,3% și, respectiv, 77,8%. Atunci când s-a comparat asocierea dintre anii de educație și profilul bolii febrile, a existat o diferență statistică (p = 0,009).
În evaluarea manifestărilor clinice prezentate de pacienții cu dengue, 100% dintre cazuri au raportat mialgie, 94,1% cefalee și epuizare, 82,3% durere retroorbitală, iar 82,2%, artralgie și inapetență. Așa cum s-a observat în rândul cazurilor clinice de rubeolă, 100,0% dintre cei investigați au raportat cefalee și epuizare, în timp ce 80,0% au fost notați în fiecare dintre următoarele categorii: mialgie, artralgie, inapetență, exantemă/petexie și dispnee. În grupul de pacienți diagnosticați cu leptospiroză, 94,1% au prezentat cefalee și mialgie, iar 82,2%, epuizare, durere retro-orbitală și artralgie. În rândul grupului cu IFI, cele mai frecvente simptome au fost mialgia (98,0%), cefaleea (97,0%), epuizarea (95,1%) și artralgia (82,3%). La compararea dispneei în cazurile de dengue și leptospiroză (p = 0,012) și a constatărilor de exantemă/petecie în cazurile de dengue și rubeolă (p = 0,000) prezintă diferențe statistice.
Când se ia în considerare infecția cu leptospira și expunerea profesională a pacienților din acest eșantion (tabelul 3), 41,7% dintre pacienți au desfășurat activități în terenuri virane, cu semnificație statistică (p = 0,013). Restul pacienților diagnosticați cu leptospiroză au avut și alte expuneri, cum ar fi creșterea animalelor (p = 0,289), contactul cu șobolanii (p = 0,534), capcanele de grăsime (p = 0,705), rezervoarele de apă și fosele septice (p = 1,000) fiecare, gunoaiele/detrișuri (p = 0,417), apa/nămol (p = 0,258) și râurile/raioanele (p = 0,4170), fără semnificație statistică.
În ceea ce privește distribuția temporală a febrei dengue în funcție de luna de debut a simptomelor, 41,7% dintre infecții au avut loc în ianuarie, 29,4% în februarie, 11,8% atât în martie, cât și în aprilie, și 5,9% în mai. În ianuarie, 60,0% dintre pacienți au fost afectați de rubeolă, iar restul cazurilor (20,0%) au fost înregistrate între februarie și aprilie. Leptospiroza a cuprins 23,5% dintre pacienți între ianuarie și februarie, 35,3% în martie, 11,8% în aprilie și 5,9% în mai. În grupul IFI, debutul simptomelor a fost prezent la 14,7%, 19,6%, 25,5%, 22,5% și 17,6% în ianuarie, februarie, martie, aprilie și, respectiv, mai (Fig. 1).
DISCUȚII
Procentul de cazuri pozitive de dengue, leptospiroză și rubeolă constatat în acest studiu a fost de 27,1% în rândul cazurilor de boală febrilă acută din Districtul Federal. Un studiu similar efectuat în Venezuela în 1998 a stabilit etiologia febrei dengue, a rubeolei, a virusului Epstein-Barr și a citomegalovirusului în 77,9% din cazuri12. În Jaen, Peru, un studiu efectuat între 2004 și 2005 a identificat 65,4% din boli, inclusiv malarie, leptospiroză, dengue, Rickettsia și Bartoneloza31. Aceste diferențe în ceea ce privește proporțiile observate în ceea ce privește confirmarea diagnosticului între studiul din Districtul Federal și celelalte se datorează probabil perioadei de observație, deoarece această lucrare a abordat doar primele cinci luni ale anului, în timp ce celelalte studii au colectat date pe parcursul unei perioade mai lungi de observație.
Confirmarea dengue a reprezentat 11,8% din toate cazurile investigate. Un studiu efectuat la pacienții suspectați de leptospiroză13 în Barbados în 1995, 1996 și 1997, a identificat 44,0%, 33,0% și, respectiv, 42,0%. În Vietnam, în 2001, procentul de identificare a diagnosticului de dengue a fost de 33,4% în timpul unei investigații a unei boli febrile acute nedeterminate19. În cele din urmă, este demn de remarcat faptul că rezultatele menționate mai sus au arătat procente care au fost mai mari decât valorile observate în Districtul Federal; cu toate acestea, aceștia și-au inițiat studiile pentru a investiga alte boli decât dengue și le-au extins pentru perioade mai lungi de observație.
Diagnosticul confirmat de rubeolă în acest eșantion a fost de 3,9%, mai mic decât procentul constatat în Zulia, Venezuela (1998) și în Niteroi, Rio de Janeiro, Brazilia (1994-1998), din boli exantematice, cu frecvențe observate de 38,2% și, respectiv, 21,0% pentru rubeolă12,15. Un alt studiu privind cazurile suspecte de dengue din Yucatan, Mexic (1988-2001), descris de BUSTOS et al.7 , a arătat o detecție de 10,0% de subiecți cu rubeolă. În Venezuela, Valero & Maldonado32 a constatat, de asemenea, 1,2% de rubeolă din diagnosticul prezumtiv de dengue în perioada 1998-2001. Trebuie subliniat faptul că în 2007 s-a înregistrat o creștere accentuată a virusului rubeolei în unele municipalități braziliene5, ale cărei consecințe s-au resimțit în Districtul Federal prin creșterea vaccinării grupurilor cu risc ridicat. Posibil ca acest fapt să explice proporția scăzută de rezultate pozitive constatate, reflectând sfârșitul epidemiei de rubeolă în Districtul Federal.
Confirmarea diagnostică a leptospirozei din cazurile suspecte de dengue cu serologie nereactivă a arătat o rată pozitivă de 13,9%. Studiile care utilizează supravegherea sindromică din raportările de suspiciune de dengue, cum ar fi studiul Libraty et al.14 din orașul Kamphaeng Phet, Thailanda, între 1994 și 1999, au constatat o incidență de 19,0%. În Puerto Rico (1996), 27,0% din cazurile de leptospiroză22 au fost depistate după ce s-au eliminat cazurile suspecte de dengue. Mato Grosso do Sul, Brazilia, (2000-2001) a arătat o rată de 15,9%26 din cazurile suspecte de dengue și hepatită virală. În comparație cu alte studii citate, asemănările sunt evidente, cu excepția studiului efectuat în Puerto Rico. În Districtul Federal, incidența ridicată a leptospirozei a devenit evidentă ca urmare a epidemiei de hepatită anicterică în rândul pacienților care au apelat la sistemul de sănătate. Trebuie remarcat faptul că studiul a permis, de asemenea, clarificarea diagnosticului, în special atunci când cazurile de dengue eliminate au fost supuse supravegherii sindrologice, confirmând studiile menționate anterior,13,14,18,22,26.
Pe de altă parte, munca efectuată în terenurile libere a prezentat semnificație statistică. Literatura de specialitate a evidențiat date epidemiologice privind transmiterea leptospirei la persoanele care sunt expuse la apa contaminată cu urină de șobolan, în special în timpul sezonului ploios2,28, în timpul activităților profesionale și de recreere în apa de ploaie și de scurgere24,27, fără a menționa o relație strânsă cu condițiile socio-economice ale populației1,26,. Pe baza literaturii de specialitate, pare permis să se creadă că transmiterea leptospirozei în zona de studiu a fost legată de expunerile la domiciliu și la locul de muncă, deoarece formațiunea hidrografică nu favorizează inundarea bazinelor, iar salubritatea de bază ajunge la aproape întreaga populație urbană a Districtului Federal.
Relația dintre rasa/culorile autodeclarate și boala/bolile a arătat o diferență semnificativă statistic pentru dengue și albii și negrii, rubeolă și albii și leptospiroză și mulatra. Riscul de apariție a febrei hemoragice dengue, într-un studiu realizat de Torres30, demonstrează că o incidență mai mare a apărut în cazul albilor în comparație cu negrii. Conform datelor din 2007-2008 din Brazilia, aproape 60,0% dintre pacienții diagnosticați pozitiv pentru rubeolă și leptospiroză au fost albi4, rezultat care coincide cu constatările noastre pentru rubeolă, dar diferă pentru leptospiroză.
A fost observată o asociere semnificativă din punct de vedere statistic în rândul celor intervievați cu 1-3 ani de educație și dengue și leptospiroză, precum și în rândul celor care aveau mai mulți ani de educație și rubeolă și IFI. Vasconcelos et al.33 nu au găsit nicio corelație între dengue și școlarizare în Ceara, Brazilia, în 1994. În Salvador, Bahia, Brazilia, în 1998, s-a constatat că, cu cât nivelul de educație era mai ridicat, cu atât era mai scăzută incidența dengue29; s-a observat, de asemenea, o asociere între un nivel de educație mai scăzut și leptospiroză9. În concluzie, cercetările sugerează o anumită incertitudine în ceea ce privește asocierea dintre școlarizare și dengue.
Manifestările principalelor semne și simptome prezente în definiția „cazurilor” suspecte de dengue au fost prezente în peste 80,0% din bolile diagnosticate în acest studiu, cu excepția durerii retro-orbitare cu apariția rubeolei. Dispneea a fost asociată din punct de vedere statistic cu dengue și leptospiroză, în timp ce exantema/peteia a fost asociată cu dengue și rubeolă. Unele studii în investigarea bolilor dengue, leptospiroză și exantem au atestat manifestări clinice de febră, mialgie, cefalee și epuizare similare cu eșantionul din studiul de față, în timp ce în alte studii, procentele au fost sub 80,0%8,10. Aceste dovezi întăresc dificultatea diferențierii pur clinice în elucidarea diagnosticului10,11,14 al bolii febrile acute și relevanța supravegherii sindrologice pentru identificarea acestor etiologii.
Când s-a analizat problema sezonalității bolilor febrile acute, cea mai mare frecvență a febrei dengue a fost observată în primul trimestru al anului, cu 79,5% din cazuri, un model epidemiologic similar cu cel constatat de Smith et al.25 în Brazilia. Observarea sezonieră a cazurilor de leptospiroză în Districtul Federal se aseamănă cu setul de date istorice (1967-1977) colectate în San Paulo21, ceea ce coincide cu constatările din literatura de specialitate care a identificat o transmitere mai mare a dengue și a leptospirozei în timpul sezonului ploios1.
CONCLUZII
Acest studiu a evidențiat o creștere a diagnosticului de dengue, rubeolă și leptospiroză în cazurile neconfirmate de dengue, subliniind importanța abordării sindromice față de bolile febrile acute care rezultă din extinderea supravegherii. În plus, această strategie a redus subraportarea bolilor febrile acute în Districtul Federal, permițând o mai bună înțelegere a epidemiologiei acestor boli, pe lângă promovarea unor măsuri de control mai eficiente.
GÂNDIRI FINALE
Pentru a consolida supravegherea sindroamelor febrile acute prin supravegherea dengue, rezultatele studiului indică următoarele necesități:
1. Pentru pacienții suspecți de dengue și care se încadrează în definiția de caz, cercetarea epidemiologică ar trebui să ia în considerare posibilitatea unei expuneri de risc la leptospiroză și/sau a unui contact recent cu cazuri exantematice, lărgind astfel sfera de aplicare a cadrului de investigare.
2. În timpul investigării cazurilor exantematice, luați în considerare posibilitatea existenței dengue.
3. Atunci când vă confruntați cu un rezultat negativ al serologiei pentru dengue, luați în considerare toate manifestările clinice prezentate și evaluați posibilitatea unei noi serologii, deoarece este posibil ca serologia inițială să nu fi prezentat titruri de anticorpi detectabile.
4. Elaborați un protocol pentru sindroamele febrile acute, concentrându-vă pe îngrijire și pe supravegherea epidemiologică și de laborator.
5. Formarea resurselor umane în ceea ce privește serviciile de sănătate, supravegherea epidemiologică și de laborator, cu accent pe sindroamele febrile acute.
1. Barcellos C, Lammerhirt C B, Almeida MAB, Santos E. Distribuição spatial da leptospirose no rio Grande do Sul, Brazil: recuperando a ecologia dos estudos ecológicos. Cad. Saúde Pública. 2003;19:1283-99.
2. Barcellos C, Sabroza PC. Locul din spatele cazului: riscurile de leptospiroză și condițiile de mediu asociate într-o epidemie legată de inundații în Rio de Janeiro. Cad. Saúde Pública. 2001;17 (Suppl):59-67.
3. Baum S. Infecciones por micoplasma. În: Micoplasma: Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett, JC, editori. Tratatul Cecil de medicină internă. 19ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1993. v. 2, p. 1880-3. Apud: Hinojosa PM, Villagra CE, Mora, RJ, Maier L. Identificarea altor agenți infecțioși în cazurile suspecte de sindrom cardiopulmonar de hantavírus. Rev Méd Chile. 2006; 134:332-8.
4. Brazilia. Ministerul Sănătății. Sistemul de informare a agenților de notificare. Disponibil la: http://dtr2004.saude.gov.br/sinanweb/novo/
5. Brazilia. Ministerul Sănătății. Epidemie de rubeolă în Brazilia. Actualizare. Disponibil la: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/alerta_rubeola_21_12_2007.pdf. .
6. Bruce MG, Sanders EJ, Leake JAD, Zaidel O, Bragg SL, Aye T, et al. Leptospiroza în rândul pacienților care prezintă o boală asemănătoare dengue în Puerto Rico. Acta Trop. 2005;96:36-46.
7. Bustos J, Hamdan A, Loroño MA, Monteiro MT, Gómez B. Infecție acută cu rubeolă dovedită serologic la un pacient cu diagnostic clinic de dengue. Epidemiol Infect. 1990;104:297-302.
8. Casali CG, Pereira MR, Santos LM, Passos MN, Fortes BP, Ortiz Valencia LI, et al. The epidemic of dengue/dengue hemorrhagic fever in the Municipality of Rio de Janeiro, 2001/2002. Rev Soc Bras Med Trop. 2004;37:296-9.
9. Dias JP, Teixeira MG, Costa MC, Mendes CM, Guimarães P, Reis MG, et al. Factorii asociați cu infecția cu Leptospira sp într-un mare centru urban din nord-estul Braziliei. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:499-504.
10. Díaz FA, Matínez RA, Villar LA. Criterii clinice pentru diagnosticarea dengue în primele zile de boală. Biomedica. 2006;26:22-30.
11. Flannery B, Pereira MM, Velloso LF, Carvalho CC, De Codes LG, Orrico GS, et al. Modelul de trimitere a cazurilor de leptospiroză în timpul unei mari epidemii urbane de dengue. Am J Trop Med Hyg. 2001;65:657-63.
12. León LC, Estévez J, Castillo FM, Callejas D, Echevarría JM. Diagnóstico etiológico de patients con exantemas o cuadros febriles atendidos en 1998. Estado Zulia, Venezuela. Rev Méd Chile. 2004;132:1078-84.
13. Levett PN, Branch SL, Edwards CN. Detectarea infecției cu dengue la pacienții investigați pentru leptospiroză în Barbados. Am J Trop Med Hyg. 2000;62:112-4.
14. Libraty DH, Myint KS, Murray CK, Gibbons RV, Mammen MP, Endy TP, et al. Un studiu comparativ al leptospirozei și dengue la copiii thailandezi. Plos Negl Trop Dis. 2007;1:e111.
15. Oliveira SA, Camacho LAB, Bettini LR, Fernandes DG, Gouvea NA, Barros RA, et al. Manifestações articulares nas viroses exantemáticas. Rev Soc Bras Med Trop. 1999;32:125-30.
16. Organizația Panamericană a Sănătății. Hantavirus în Americi, un ghid pentru diagnostic, tratament, prevenire și control. Washington: OPS; 1999. (Caderno Técnico nr. 47).
17. Pereira MG. Epidemiologia: teorie și practică. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.
18. Peru. Ministerul Sănătății. Perfil etiológico del síndrome febril icterohemorrágico agudo y síndrome febril ictérico agudo en Los Valles del Apurímac, Quillabamba, Chanchamayo y alto Huallaga, Peru, 1999-2000. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2003;30:132-7.
19. Phuong HL, de Vries PJ, Nga TTT, Giao PT, Hung le Q, Binh TQ, et al. Dengue as a cause of acute undifferentiated fever in Vietnam. BMC Infect Dis. 2006;6:123.
20. Raboni SM, Levis S, Rosa EST, Bisordi I, Delfraro A, Lemos E, et al. Infecția cu Hantavirus în Brazilia: dezvoltarea și evaluarea unui test imunoenzimatic și imunoblotting bazat pe proteina recombinantă N. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:89-97.
21. Romero EC, Bernardo CCM, Yasuda PH. Leptospiroza umană: un studiu serologic de douăzeci și nouă de ani în São Paulo, Brazilia. Rev Inst Inst Med Trop Sao Paulo. 2003;45:245-8.
22. Sanders EJ, Rigau-Pérez JG, Smits HL, Deseda CC, Vorndam VA, Aye T, et al. Creșterea leptospirozei la pacienții dengue-negativi după un uragan din Puerto Rico în 1966. Am J Trop Med Hyg. 1999;61:399-404.
23. Santos ED, Hironi ST, Sabioni CH, Ascenzi ED, Buzzar MR, Alves MJCP, et al. Focar de rickettsioză din grupul febrei pătate în rândul pescarilor, Paulínia, São Paulo. Apud: Brigina K. Cazurile care nu au fost confirmate ca fiind dengue în timpul epidemiei de dengue din Municipiul Campinas/SP. Campinas: Universitatea din Campinas; 2002.
24. Sehgal SC. Tiparele epidemiologice ale leptospirozei. Ind J Med Microbiol. 2006;24:310-1.
25. Siqueira Jr JB, Martelli CMT, Coelho GE, Simplício ACR, Hatch DL. Dengue și febra hemoragică dengue în Brazilia, 1981-2002. Emerg Infect Dis. 2005;11:48-53.
26. Souza AI, Nogueira JMR, Pereira MM. Anticorpii anti-leptospira la pacienții din Mato Grosso do Sul cu suspiciune clinică de dengue sau hepatită virală. Rev Soc Bras Med Trop. 2007;40:431-5.
27. Swapna RN, Tuteja U, Nair L, Sudarsana J. Seroprevalența leptospirozei în grupurile cu risc ridicat din Calicut, Kerala de Nord, India. Ind J Med Microbiol. 2006;24:349-52.
28. Tassinari WS, Pellegrini DCP, Sabroza PC, Carvalho MS. Distribuția spațială a leptospirozei în municipiul Rio de Janeiro, Brazilia, în perioada 1996-1999. Cad Sănătate publică. 2004;20:1721-9.
29. Teixeira, MG, Barreto ML, Costa MCN, Ferreira LDA, Vasconcelos P. Dinamica circulației virusului Dengue într-o zonă metropolitană din Brazilia. Epidemiol Serv Saúde. 2003;12:87-97.
30. Torrez, MS. Dengue. Rio de Janeiro: Editora Fiocruz; 2005.
31. Troyes LR, Fuentes LT, Troyes MR, Canelo LD, Garcia MM, Anaya ER, et al. Etiologia del síndrome febril agudo en La Provincia de Jaén, Peru 2004-2005. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2006;23:165-74.
32. Valero N, Maldonado M. Importancia del diagnóstico confirmatorio en enferidades exantemáticas de etiologia viral en el Estado de Zulia, Venezuela: una revisón del problema. Invest Clin. 2006;47:301-10.
33. Vasconcelos PFC, Lima JWO, Rosa APAT, Timbó MJ, Rosa EST, Lima HR, et al. Epidemia de dengue em Fortaleza, Ceará: inquérito soro-epidemiológico aleatório 1998. Rev. Saúde Pública. 1998;32:447-54.