În 2007, Gonzalez J a raportat pentru prima dată utilizarea tratamentului cu bevacizumab pentru necroza cerebrală provocată de radiații. De atunci, multe studii au confirmat că bevacizumab este un tratament eficient pentru necroza cerebrală prin radiații .Cu toate acestea, dimensiunea eșantionului în majoritatea studiilor a fost mică, iar multe studii sunt rapoarte de caz ; ca urmare, multe întrebări rămân fără răspuns. În prezenta lucrare, pentru a oferi o referință pentru cercetători, trecem în revistă literatura de specialitate privind utilizarea bevacizumabului pentru a trata necroza cerebrală prin iradiere și rezumăm mecanismele pentru, eficacitatea clinică și problemele actuale cu care se confruntă tratamentul cu bevacizumab al necrozei cerebrale prin iradiere.
Mecanismele pentru tratamentul cu bevacizumab al necrozei cerebrale prin iradiere
Bevacizumab este utilizat pentru a trata necroza cerebrală prin iradiere pe baza mecanismelor care stau la baza necrozei cerebrale prin iradiere. Printre numeroasele teorii privind dezvoltarea necrozei cerebrale prin radiații, un mecanism vascular este acceptat pe scară largă. Datorită efectului său asupra țesutului vascular din jurul unei tumori, radiațiile cauzează leziuni ale țesutului vascular, urmate de o tulburare a difuziei oxigenului între țesut și vase și, ulterior, de hipoxie tisulară, care declanșează o expresie crescută a factorului inductibil în hipoxie (HIF)-1α. Apoi, hipoxia țesutului tumoral și expresia crescută a HIF-1α stimulează astrocitele reactive să secrete factorul pro-angiogenic VEGF. Nivelurile ridicate ale expresiei VEGF produc o neovascularizare anormală, iar vasele formate nu au o structură vasculară normală și prezintă o structură dezordonată și fragilă, precum și o permeabilitate ridicată, ceea ce favorizează exsudarea în țesutul înconjurător și dezvoltarea edemului cerebral. Presiunea intracraniană ridicată localizată este cauzată de edemul cerebral, care, la rândul său, provoacă ischemie și hipoxie localizată, ceea ce duce la un cerc vicios de hipoxie localizată și, în cele din urmă, la dezvoltarea necrozei cerebrale prin iradiere.
Un anticorp monoclonal uman recombinant, bevacizumab se leagă de VEGF și împiedică VEGF să se lege de receptorii săi (Flt-1 și KDR) de pe suprafața celulelor endoteliale, ceea ce joacă un rol în pruncuciderea vaselor de sânge, reglarea permeabilității vasculare, reducerea edemului cerebral cauzat de necroza cerebrală și tratarea necrozei cerebrale (Fig. 1). În plus, tratarea necrozei cerebrale cu bevacizumab prezintă anumite avantaje față de alte medicamente antiangiogenice. În primul rând, pentru o terapie antiangiogenică eficientă, vasele de sânge trebuie să fie tratate cu medicamente antiangiogenice pentru o perioadă lungă de timp. Timpul de înjumătățire lung (aproximativ trei săptămâni) al bevacizumabului este ideal. În al doilea rând, bevacizumab este convenabil de administrat, permite un interval de dozare relativ lung și nu necesită o utilizare continuă .Prin urmare, bevacizumab este un medicament țintit și avantajos pentru necroza cerebrală din cauza radiațiilor.
Mecanisme pentru tratamentul cu bevacizumab al necrozei cerebrale provocate de radiații
Cu toate acestea, schimbarea patologică în țesutul necrotic este ireversibilă, iar țesutul cerebral complet necrotic nu are vase de sânge, ceea ce elimină terapia antiangiogenică. În timpul tratamentului necrozei cerebrale, bevacizumab țintește vasele din jurul zonei necrotice și poate modifica doar un edem cerebral format de vase noi, nu de necroză. Prin urmare, ischemia localizată și hipoxia rămân neschimbate atâta timp cât rămâne baza patologică a necrozei. După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, expresia HIF-1α ar putea crește din nou în țesutul care înconjoară necroza, ceea ce formează din nou cercul viciosși duce în cele din urmă la reapariția necrozei cerebrale.
Eficacitatea tratamentului cu bevacizumab pentru necroza cerebrală
2.1 Rezumatul studiilor privind tratamentul cu bevacizumab pentru necroza cerebrală
În 2007, Gonzalez J a raportat pentru prima dată eficacitatea tratamentului cu bevacizumab pentru necroza cerebrală provocată de radiații, care rămâne un studiu de pionierat important, în ciuda dimensiunii mici a eșantionului său. De atunci, au fost publicate mai mult de o duzină de studii privind utilizarea bevacizumabului pentru tratarea necrozei cerebrale. Cu toate acestea, studiile clinice privind necroza cerebrală diferă de studiile privind tratamentul cancerului, deoarece necroza cerebrală este o reacție adversă, iar incidența acesteia ar trebui să fie redusă la minimum în tratamentele clinice. Ca urmare, studiile privind necroza cerebrală prin iradiere implică, de obicei, un număr mic de cazuri. În plus față de mai multe rapoarte de caz, doar aproximativ 9 studii au inclus mai mult de 5 cazuri(Tabelul 1) . Pe baza acestor studii, deși o biopsie patologică este standardul de aur pentru diagnosticarea necrozei cerebrale prin radiații, majoritatea cazurilor sunt diagnosticate pe baza imagisticii, deoarece obținerea unei biopsii clinice este dificilă. Doza de bevacizumab este de obicei de 5-10 mg/kg, q2-4w, iar pacienții primesc cel puțin 2 doze. Bevacizumab prezintă o eficacitate bună pentru îmbunătățirea scorului KPS al pacientului, a simptomelor și a imagisticii RMN; în plus, efectele sale secundare sunt ușoare, iar efectele secundare de gradul 3 (sau mai sus) sunt rare. Numeroase studii clinice au stabilit în continuare eficacitatea clinică a utilizării bevacizumabului pentru tratarea necrozei cerebrale provocate de radiații, ceea ce confirmă rolul bevacizumabului în tratarea necrozei cerebrale provocate de radiații. Majoritatea studiilor arată că bevacizumab prezintă o bună eficacitate pe termen scurt pentru necroza cerebrală prin iradiere; cu toate acestea, aceste studii prezintă următoarele dezavantaje. ①Tratamentul cu bevacizumab a fost inițiat imediat după diagnosticul de necroză cerebrală prin iradiere, fără a se investiga dacă tratamentul cu bevacizumab al necrozei era necesar. ②Screeningul a fost insuficient în anumite cazuri, iar observațiile bune au fost imposibile din cauza supraviețuirii scurte la anumiți pacienți. ③Studiile prezintă o perioadă scurtă de urmărire și, în cele mai multe cazuri, doar modificări pe termen scurt ale necrozei cerebrale de iradiere; nu au fost observate nici dezvoltarea, nici modificări în evoluția necrozei cerebrale pe termen lung. ④Relativ puține studii au raportat rezistența la bevacizumab. Astfel, eficacitatea pe termen scurt a tratamentului cu bevacizumab pentru necroza cerebrală prin iradiere a fost stabilită, dar tratamentul nu este perfect, mai ales având în vedere lipsa observațiilor pe termen lung pentru necroza cerebrală prin iradiere după întreruperea tratamentului cu bevacizumab.
După întreruperea tratamentului cu bevacizumab, necroza cerebrală ar putea recidiva, iar modificarea patologică a țesutului necrotic este ireversibilă
După cum s-a menționat mai sus, bevacizumab vizează vasele de sânge din jurul zonei de necroză, nu necroza; prin urmare, în teorie, recurența necrozei este inevitabilă. Multe studii au raportat recurența necrozei cerebrale după ce bevacizumab este întreruptă . Cu toate acestea, recurența necrozei cerebrale după tratament nu a atras în mod clar o atenție suficientă, deoarece aproape toate studiile s-au concentrat asupra eficacității bevacizumabului și doar 1 raport de caz s-a axat pe recurența necrozei cerebrale prin iradiere . Jeyaretna DS a oferit o explicație alternativă pentru 1 pacient cu recurență a necrozei cerebrale prin radioterapie. Un pacient a fost tratat pentru necroza cerebrală prin radiații cu bevacizumab la 5 mg/kg, q2w, timp de 4 cicluri. Pacientul a prezentat inițial o ameliorare semnificativă; cu toate acestea, o scanare RMN efectuată la 5 luni după începerea tratamentului cu bevacizumab a arătat recurență. Recurența a fost considerată legată de tunderea excesivă a vaselor cauzată de tratamentul excesiv cu bevacizumab, agravând astfel ischemia și hipoxia din zona de necroză cerebrală inițială și exacerbând necroza cerebrală. În cercetarea noastră, 14 pacienți s-au înscris în acest studiu pentru a primi bevacizumab la 5 mg/kg, q3-4w, timp de cel puțin 3 cicluri (3-10 cicluri). Dintre cei 13 pacienți care au răspuns la tratamentul cu bevacizumab, 10 pacienți au prezentat recurență a necrozei cerebrale prin iradiere după întreruperea tratamentului cu bevacizumab (tabelul 1). Cercetătorii au opinii diferite cu privire la mecanismele care stau la baza recurenței necrozei cerebrale prin iradiere, iar noi credem că modificările patologice datorate necrozei sunt ireversibile. Astfel, odată ce necroza s-a dezvoltat, niciun tratament medical nu poate regenera țesutul cerebral sau face să dispară necroza. Mai mult, atâta timp cât baza patologică a necrozei rămâne, noi vase se vor forma în mod reactiv în jurul zonei de necroză și nu se poate face mare lucru pentru a schimba acest proces patologic.
În concluzie, efectele anti-angiogenice ale bevacizumabului stau la baza mecanismului său de acțiune. Bevacizumab reduce permeabilitatea vaselor noi și edemul cerebral, ceea ce ameliorează simptomele necrozei cerebrale, producând un rezultat clinic bun, rezolvând problemele pacientului și îmbunătățind calitatea vieții .Cu toate acestea, având în vedere ireversibilitatea necrozei cerebrale prin radiații sau suprasolicitarea vaselor din jurul zonei de necroză de către bevacizumab și, astfel, agravarea ischemiei localizate și a hipoxiei, sunt necesare o explorare și o atenție suplimentare pentru a aborda recurența necrozei cerebrale prin radiații după întreruperea tratamentului cu bevacizumab.
Probleme actuale în tratamentul cu bevacizumab al necrozei cerebrale
Diagnosticarea necrozei cerebrale prin iradiere: Este o necroză cerebrală prin iradiere?
Diagnosticul patologic rămâne standardul de aur pentru diagnosticarea necrozei cerebrale prin iradiere; cu toate acestea, rămân multe probleme practice în practica clinică. În primul rând, pentru radioterapia stereotactică, multe tumori cerebrale sunt aproape de baza craniului sau sunt localizate în zone funcționale importante, ceea ce elimină rezecția chirurgicală, precum și biopsia stereotactică și, astfel, un diagnostic patologic. În al doilea rând, puțini pacienți sunt dispuși să se supună unei biopsii după radioterapia stereotactică. În al treilea rând, este posibil ca o biopsie stereotactică să nu ofere o imagine patologică completă a țesutului tumoral. Mai mult, este dificil să se ceară pacienților cu metastaze intracraniene multiple și care primesc tratament paliativ să fie supuși unei craniotomii pentru a confirma un diagnostic dacă se suspectează necroza cerebrală și, la astfel de pacienți, o craniotomie nu este în concordanță cu obiectivul tratamentului de prelungire a supraviețuirii și de îmbunătățire a calității vieții. Prin urmare, deși diagnosticul patologic este standardul de aur pentru diagnosticarea necrozei cerebrale prin iradiere, acesta este dificil de pus în aplicare în practica clinică. Astfel, o modalitate completă de imagistică este cea mai practică și mai comună metodă de diagnosticare a necrozei cerebrale prin radiații în practica clinică. Majoritatea studiilor au folosit, de asemenea, diagnostice imagistice bazate pe condițiile reale din practica clinică . Cu toate acestea, în special, modificările imagistice ale necrozei cerebrale trebuie monitorizate în mod regulat și trebuie utilizate diferite metode imagistice pentru a confirma necroza cerebrală și pentru a diferenția necroza cerebrală de recidiva tumorală. Mai mult, se recomandă în continuare un diagnostic patologic (după caz) în cazurile individuale care sunt dificil de diagnosticat. În al doilea rând, necroza cerebrală prin iradiere trebuie să fie diferențiată de pseudo-progresia după tratament. Pseudoprogresia se referă la o creștere a extinderii unei noi dezvoltări sau intensificări în jurul tumorii cerebrale recent tratate. Această imagine a fost inițial similară cu progresia tumorii, dar s-a îmbunătățit sau s-a stabilizat în imaginile de urmărire, mai ales după temozolomidă (TMZ) și radioterapie. Acest motiv este considerat a fi inflamația locală cauzată de radioterapie și chimioterapie, edemul cerebral și permeabilitatea tranzitorie a barierei hemato-encefalice, ceea ce duce la hiperenflorirea regională. În imagistică, creșterile groase și pufoase apar de obicei de-a lungul marginii leziunii, iar semnalul coeficientului de difuzie aparentă (ADC) este mai mare și semnalul volumului sanguin cerebral (rCBV) este mai mic. Pseudoprogresia apare de obicei în termen de 2 luni după tratament, ceea ce este mai devreme decât perioada tipică de necroză cerebrală indusă de radiații după radioterapie singură. Necroza cerebrală indusă de radiații apare de obicei la 10 luni după radioterapie și este o complicație tardivă a radioterapiei. În același timp, necroza cerebrală radioactivă este, în general, caracterizată de o intensificare în formă de hartă pe magnetismul nuclear îmbunătățit, însoțită de modificări metabolice în analiza spectrală, care sunt caracteristici distinctive față de pseudoprogresia .
Indicații pentru tratamentul cu bevacizumab al necrozei cerebrale radioactive: Dacă este vorba de o necroză cerebrală radioactivă, este nevoie de tratament cu bevacizumab?
Toate studiile anterioare au utilizat bevacizumab imediat după diagnosticul de necroză cerebrală radioactivă și rămâne o întrebare cu privire la faptul dacă această abordare este adecvată. Niciun studiu nu a raportat indicații pentru tratamentul cu bevacizumab. Clarificarea obiectivului de tratament al necrozei cerebrale prin iradiere este cheia pentru a înțelege indicațiile tratamentului cu bevacizumab. Spre deosebire de tratamentul tumorii, scopul tratamentului necrozei cerebrale prin iradiere nu este prelungirea supraviețuirii, ci reducerea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții. Mai mult, nu toți pacienții cu necroză cerebrală prin iradiere prezintă simptome. Fără îndoială, necroza cerebrală prin iradiere simptomatică necesită tratament, dar cum ar trebui să fie gestionată necroza cerebrală prin iradiere asimptomatică (sau după ce simptomul a fost controlat)? Având în vedere obiectivul tratamentului cu bevacizumab, indicația cheie pentru utilizarea bevacizumabului este de a trata necroza cerebrală prin iradiere sunt simptomele. Recomandăm tratamentul doar la pacienții simptomatici și monitorizarea pacienților asimptomatici, chiar dacă imagistica sugerează necroza cerebrală.
Optimizarea administrării bevacizumabului: Dacă se tratează cu bevacizumab, cum se utilizează?
Optimizarea administrării bevacizumab este complexă și implică doza, cursul tratamentului și criteriile de întrerupere. În primul rând, în ceea ce privește doza, în studiile anterioare, cercetătorii au utilizat diferite doze de bevacizumab (2,5-10 mg/kg). În prezent, domeniul nu a produs un consens în ceea ce privește doza, iar majoritatea studiilor au demonstrat că bevacizumab are o bună eficacitate clinică .Anumiți cercetători consideră că dozele mai mari sunt mai eficiente în gestionarea necrozei cerebrale , dar având în vedere mecanismele vasculare ale necrozei cerebrale și caracteristicile terapiei anti-angiogenice, credem că durata tratamentului este mai importantă decât concentrația plasmatică. Mai mult decât atât, recomandăm doze mici de bevacizumab în practica clinică din cauza costului asociat tratamentului. În ceea ce privește cursul tratamentului, în studiile anterioare, pacienții au primit de obicei bevacizumab la fiecare 2-4 săptămâni pentru cel puțin două doze (fără maximum). În prezent, domeniul nu a produs un standard uniform. Deoarece obiectivul tratamentului cu bevacizumab este ameliorarea simptomelor, nu prelungirea supraviețuirii, sugerăm ca pacienții să fie tratați până la ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea imagisticii; tratamentul ar trebui apoi să fie întrerupt și să nu fie utilizat ca tratament pe termen lung. Pentru pacienții cu recidivă, pacienții simptomatici ar trebui să primească tratament, iar pacienții asimptomatici, precum și pacienții cu stabilitate a necrozei cerebrale pe termen lung nu necesită tratament. Mai mult, studiile au raportat rezistență la medicamente antiangiogenice ; cu toate acestea, în prezent, niciun studiu nu a raportat rezistență la bevacizumab la pacienții cu necroză cerebrală prin iradiere. În cazul rezistenței la bevacizumab, rămâne o întrebare dacă bevacizumab ar trebui întrerupt (și pacientul să fie monitorizat) și administrat din nou la progresie sau dacă terapia de întreținere ar trebui să fie furnizată după tratamentul eficient al necrozei cerebrale; medicii ar trebui să acorde atenție acestei probleme. Datele cazului nostru arată că re-tratamentul cu bevacizumab a fost ineficient din cauza potențialului de rezistență la bevacizumab la progresia necrozei cerebrale după utilizarea bevacizumabului pe termen lung . Mai mult, JCO a raportat că tratamentul cu bevacizumab în exces poate provoca o tăiere excesivă a vaselor, agravând astfel ischemia localizată și hipoxia din zona de necroză și ducând la reapariția necrozei cerebrale. Prin urmare, pentru pacienții cu cancer, tratamentul cu bevacizumab până la progresia necrozei cerebrale poate face mai mult rău decât bine. Mai mult, în cazul rezistenței la bevacizumab, nu există nicio alternativă disponibilă pentru a trata necroza cerebrală prin iradiere, ceea ce generează tratamente clinice inconsecvente și afectează eficacitatea clinică.
Prevenirea este cel mai bun tratament: Cum să evităm necroza cerebrală prin iradiere?
Necroza cerebrală prin iradiere este o complicație; astfel, cel mai important tratament este reducerea incidenței necrozei cerebrale. O problemă dificilă pentru radioterapia stereotactică este cât de bine tolerează țesutul cerebral radioterapia cu doze mari. În prezent, în domeniu nu s-a ajuns la un consens cu privire la impactul factorilor tumorali și de tratament, cum ar fi volumul de tratament, segmentarea tumorii și doza tumorală, asupra incidenței necrozei cerebrale .Studiile efectuate la Tianjin Tumor Hospital arată că numărul de doze, utilizarea sau nu a radioterapiei întregului creier și radioterapia BED sunt factori care afectează incidența necrozei cerebrale prin radiații. Curba receiver operating characteristic (ROC) arată că BED de radioterapie este singurul factor predictiv bun pentru necroza cerebrală prin radioterapie. Pe baza numărului de doze calculate pornind de la doza BED de prag (> 7410 cGy) de necroză cerebrală prin radioterapie, și recomandăm, de asemenea, următoarele în practica clinică . Pe scurt, prevenția este cel mai bun tratament, iar utilizarea dozei prescrise adecvate pe baza datelor din istoric și a stării pacientului este o cheie pentru reducerea incidenței necrozei cerebrale prin radiații.
.