David M. Euhus, MD
Pentru mulți ani după comercializarea panelului de testare multigene pentru sindromul cancerului mamar și ovarian ereditar, BRCA1 și BRCA2 au rămas cele mai frecvent identificate variante patologice. Studii recente au constatat că variantele din alte gene decât BRCA1 sau BRCA2 reprezintă acum între 56% și 71% din variantele patogene identificate în rândul femeilor diagnosticate recent cu cancer de sân. Cele mai multe dintre aceste variante apar în PALB2, CHEK2 sau ATM. Clinicienii care consiliază pacientele cu aceste mutații trebuie să fie pregătiți să răspundă la întrebări privind mastectomia de reducere a riscului, siguranța radioterapiei după conservarea sânului, riscul altor tipuri de cancere și dacă varianta ar trebui luată în considerare în deciziile privind terapiile sistemice.
Prima sarcină atunci când se confruntă cu un test genetic pozitiv este de a cuantifica riscul de cancer. În general, riscul de cancer mamar contralateral va fi paralel cu riscul de cancer mamar care a fost asociat cu o anumită mutație. Nu există o singură valoare a riscului care să poată fi atribuită oricărei gene, dar estimările punctuale ale riscului abundă în literatura de specialitate, ceea ce le face un punct de plecare rezonabil pentru a gândi asupra riscului.
Stimările punctuale ale riscului de cancer de sân pe parcursul vieții pentru o femeie de 40 de ani neafectată sunt de aproximativ 40% pentru PALB2, 35% pentru ATM și 22% pentru CHEK2 (tabel). Cu toate acestea, penetranța variază foarte mult, în funcție de tipul de variantă și de istoricul familial. Variantele nonsens cu deplasare de cadru (de obicei inserție sau deleție a unui număr oarecare de nucleotide care nu este un multiplu de 3, rezultând adesea într-un codon de oprire timpurie) sunt în general asociate cu un risc mai mare decât mutațiile missens (substituții de nucleotide care pot sau nu să schimbe secvența de aminoacizi).
Pentru PALB2, riscul de cancer de sân variază de la 20% la 90%. PALB2 este din ce în ce mai mult recunoscută ca fiind o genă cu risc ridicat, similară cu BRCA2. Pentru ATM, există dovezi că numai variantele capabile să provoace ataxie-telangiectazie în stare homozigotă, în principal mutații fără sens, cresc riscul de cancer de sân în stare heterozigotă. Estimările privind riscul de cancer de sân pentru ATM variază între 18% și 60%, în funcție de tipul de variantă. CHEK2 pare a fi o genă cu risc moderat, cu riscuri de cancer de sân cuprinse între 15% și 44%, în funcție de varianta specifică și de istoricul familial. Riscul poate depăși 40% în cazul femeilor care au antecedente familiale de cancer de sân la rudele de gradul I și II. Femeile cu mutații nonsens în PALB2, ATM sau CHEK2 și un istoric familial puternic au niveluri de risc de cancer de sân contralateral care justifică o discuție despre mastectomia bilaterală. Aproape orice femeie cu o mutație PALB2, ATM sau CHEK2 va ajunge la un nivel de risc care să justifice o discuție despre imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) mamară. O excepție este varianta comună CHEK2, care rareori va genera un risc de cancer de sân pe parcursul vieții mai mare de 20%.
Cancerele de sân asociate cu PALB2-, CHEK2- și ATM sunt, de obicei, receptorii de estrogen pozitivi și se pretează la aceeași gamă de opțiuni chirurgicale ca și cancerele de sân sporadice. Pacientele cu ataxie-telangiectazie, care este cauzată de 2 copii variante ale genei ATM, sunt hipersensibile la radiații și a existat îngrijorarea că și pacientele cu cancer de sân cu 1 copie variantă ar putea fi la fel. Un studiu a constatat că heterozigoții ATM tratați cu conservare a sânului și radioterapie la nivelul întregului sân au avut o mică creștere a riscului de cancer de sân contralateral (odds ratio, 2,8) în comparație cu femeile care nu au primit radiații. Acest efect a fost considerat a fi datorat dispersiei laterale a radiațiilor. Alții au analizat toxicitatea acută și întârziată a radiațiilor în legătură cu variantele heterozigote ATM. Aceste studii nu au fost convingătoare. În acest moment, ghidurile nu avertizează împotriva utilizării conservării sânului și a radioterapiei în cazul heterozigoților ATM.
CMPACTUL VARIANTELOR PATOGENICE ALE PALB2, CHEK2 SAU ATM10
aStimarea punctuală populară pentru riscul pe viață (intervalul observat).
bCele mai consistent observate
GENI ACTIVI ÎN CALEA DE REPARAȚIE A ADN-ului asociată cu BRCA10
În plus față de cancerul de sân, există unele dovezi că PALB2, CHEK2 și ATM pot crește riscul pentru alte tipuri de cancer. Cel mai notabil pentru PALB2 este cancerul pancreatic și cancerul de sân la bărbați. Pentru CHEK2, este vorba despre cancerul colorectal și cancerul de rinichi. Pentru ATM, este vorba de cancer ovarian, renal, pancreatic și pulmonar. este important să recunoaștem că există o diferență între un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic și un risc crescut semnificativ din punct de vedere clinic. Unii au pledat pentru teste de screening suplimentare în cazul în care riscul pe viață pentru un cancer depășește 5%. Acest lucru este nerecomandat. Un screening de succes al cancerului necesită un test cu o sensibilitate și o specificitate adaptate la incidența bolii oculte în populația supusă screeningului, pentru a evita excesul de rezultate fals pozitive. În plus, trebuie să se dovedească faptul că o intervenție bine tolerată va întrerupe progresia bolii în cauză dacă aceasta este detectată la timp. Fiecare test medical expune pacientul la un anumit risc de vătămare. Screeningul poate fi recomandat doar atunci când este clar că beneficiile depășesc daunele. Acest lucru necesită cunoașterea probabilității de beneficiu (de exemplu, reducerea mortalității) pusă în balanță cu frecvența și gravitatea daunelor.
Pathway Suggests Therapeutic Implications
De exemplu, mamografia este asociată cu o frecvență ridicată a daunelor de intensitate scăzută (de exemplu, rechemări, biopsii și supradiagnosticare), dar s-a demonstrat în mod convingător că reduce mortalitatea prin cancer de sân la femeile cu vârsta de peste 50 de ani. În schimb, RMN-ul pancreatic de screening sau ultrasunetele endoscopice de screening pot fi asociate cu prejudicii de intensitate ridicată sub formă de biopsii pancreatice sau pancreaticoduodenectomii inutile. Dacă screeningul este efectuat într-o populație cu o incidență insuficientă a bolii sau dacă intervențiile ulterioare nu întrerup în mod fiabil progresia bolii, daunele vor fi mult mai mari decât beneficiile. Mai multe teste nu înseamnă neapărat mai bine. Nu se poate recomanda niciun screening special de depistare a cancerului, în afară de RMN-ul mamar, pentru purtătorii variantelor PALB2, CHEK2 sau ATM. PALB2, CHEK2 și ATM fac parte din calea de reparare a ADN-ului orchestrată de BRCA1 (figura). Se știe de ceva timp că cancerele de sân asociate cu BRCA1- și BRCA2 sunt deficitare în ceea ce privește repararea rupturilor de dublu șir de ADN, ceea ce le face mai sensibile la chimioterapia pe bază de platină și la inhibarea PARP. În prezent, sunt în curs de desfășurare mai multe studii clinice care exploatează aceste deficiențe în repararea ADN-ului. Pe baza succesului înregistrat în cazul purtătorilor de BRCA1 și BRCA2, unele dintre aceste studii evaluează, de asemenea, purtătorii de mutații PALB2, CHEK2 și ATM.
Se spune că tumorile cu deficiențe de reparare a ADN-ului care sunt similare cu deficiențele recunoscute în tumorile asociate cu BRCA1 sau BRCA2 exprimă „BRCAness”, iar acest lucru este considerat a fi predictiv pentru răspunsul la medicamentele cu platină și la inhibitorii PARP. Recent a fost recunoscut faptul că cancerele de sân asociate BRCA1- și BRCA2-asociate cu BRCA1- și BRCA2 adăpostesc un model distinct de mutații de substituție de baze, denumit „Semnătura 3”. Cancerele de sân asociate cu PALB2 sunt Signature 3 pozitive, dar cancerele de sân asociate cu CHEK2- și ATM- nu sunt. Acest lucru face probabil ca o mutație PALB2, dar nu și o mutație CHECK2 sau ATM, să prezică o sensibilitate specială la chimioterapia pe bază de platină.
Inhibitorii PARP interferează cu repararea rupturilor de catenă unică a ADN-ului. Două noi clase de medicamente care vizează, de asemenea, repararea rupturii monocatenare sunt inhibitorii ATR-checkpoint kinazei 1 și inhibitorii CHK1. Nu se știe încă dacă mutațiile ATM sau CHEK2 vor prezice capacitatea de reacție la acești agenți.
- van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
- Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
- Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. Mutații ATM în cancer: implicații terapeutice. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
- Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. Variante rare PALB2, CHEK2 și ATM și riscul de cancer: date din COGS. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
- Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
- Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.
.