År 2007 rapporterade Gonzalez J för första gången att han använde bevacizumabbehandling vid strålningsnekros i hjärnan. Sedan dess har många studier bekräftat att bevacizumab är en effektiv behandling av strålningshjärnnekros .Urvalsstorleken i de flesta studier har dock varit liten, och många studier är fallrapporter ; som ett resultat förblir många frågor obesvarade. För att tillhandahålla en referens för forskare går vi här igenom litteraturen om användning av bevacizumab för behandling av strålningshjärnnekros och sammanfattar mekanismerna för, den kliniska effekten av och aktuella frågor som rör bevacizumabbehandling av strålningshjärnnekros.
Mekanismer för bevacizumabbehandling av strålningshjärnnekros
Bevacizumab används för att behandla strålningshjärnnekros utifrån de mekanismer som ligger till grund för strålningshjärnnekros. Bland många teorier om utvecklingen av strålningshjärnnekros är en vaskulär mekanism allmänt accepterad. På grund av dess effekt på kärlvävnad runt en tumör orsakar strålning skador på kärlvävnaden följt av en syrediffusionsstörning mellan vävnaden och kärlen och därefter vävnadshypoxi, vilket utlöser ett ökat uttryck av hypoxiinducerbar faktor (HIF)-1α. Därefter stimulerar hypoxi i tumörvävnad och förhöjt HIF-1α-uttryck reaktiva astrocyter att utsöndra den pro-angiogena faktorn VEGF. Höga nivåer av VEGF-uttryck ger onormal neovaskularisering, och de kärl som bildas saknar en normal kärlstruktur och uppvisar en oordnad och bräcklig struktur samt hög permeabilitet, vilket främjar exsudation i den omgivande vävnaden och utveckling av hjärnödem. Lokalt högt intrakraniellt tryck orsakas av hjärnödem, vilket i sin tur orsakar lokaliserad ischemi och hypoxi, vilket resulterar i en ond cirkel av lokaliserad hypoxi och i slutändan utveckling av strålningsnekros i hjärnan .
En rekombinant human monoklonal antikropp, bevacizumab binder VEGF och förhindrar VEGF från att binda sina receptorer (Flt-1 och KDR) på endotelcellens yta, vilket spelar en roll för att beskära blodkärl, reglera vaskulär permeabilitet, minska hjärnödem som orsakas av hjärnnekros och behandla hjärnnekros (fig. 1). Dessutom har behandling av hjärnnekros med bevacizumab vissa fördelar jämfört med andra anti-angiogena läkemedel. För det första, för effektiv anti-angiogen behandling måste blodkärlen behandlas med anti-angiogena läkemedel under en lång tidsperiod. Den långa halveringstiden (cirka tre veckor) för bevacizumab är idealisk. För det andra är bevacizumab bekvämt att administrera, möjliggör ett relativt långt doseringsintervall och kräver inte kontinuerlig användning .Därför är bevacizumab ett målinriktat och fördelaktigt läkemedel för strålningsnekros i hjärnan.
Mekanismer för bevacizumabbehandling av strålningshjärnnekros
Den patologiska förändringen i nekrotisk vävnad är dock irreversibel, och helt nekrotisk hjärnvävnad har inga blodkärl, vilket eliminerar anti-angiogen behandling. Vid behandling av hjärnnekros riktar bevacizumab in sig på kärlen runt det nekrotiska området och kan endast förändra ett hjärnödem som bildas av nya kärl, inte nekros. Därför förblir den lokaliserade ischemin och hypoxi oförändrade så länge den patologiska grunden för nekrosen kvarstår. När bevacizumab avbryts kan HIF-1α-uttrycket öka igen i den vävnad som omger nekrosen, vilket återskapar den onda cirkeln och så småningom leder till att hjärnnekrosen återkommer.
Effektivitet av bevacizumab-behandlingen av hjärnnekros
2.1 Sammanfattning av studier om bevacizumabbehandling av hjärnnekros
År 2007 rapporterade Gonzalez J för första gången om effekten av bevacizumabbehandling av strålningshjärnnekros, vilket fortfarande är en viktig banbrytande studie trots den lilla urvalsstorleken. Sedan dess har mer än ett dussin studier om användning av bevacizumab för behandling av hjärnnekros publicerats. Kliniska studier om hjärnnekros skiljer sig dock från studier om cancerbehandling eftersom hjärnnekros är en biverkning och dess förekomst bör minimeras vid kliniska behandlingar. Därför omfattar studier av hjärnnekros vid strålning vanligtvis ett litet antal fall. Förutom flera fallrapporter har endast cirka 9 studier omfattat mer än 5 fall (tabell 1) . Baserat på dessa studier kan man konstatera att även om en patologisk biopsi är guldstandarden för att diagnostisera strålningshjärnnekros, diagnostiseras de flesta fall baserat på avbildning eftersom det är svårt att få fram en klinisk biopsi. Bevacizumabdosen är vanligtvis 5-10 mg/kg, q2-4w, och patienterna får minst två doser. Bevacizumab visar god effekt när det gäller att förbättra patientens KPS-poäng, symtom och MRT-avbildning; vidare är biverkningarna milda och biverkningar av grad 3 (eller högre) är sällsynta. Många kliniska studier har ytterligare fastställt den kliniska effekten av att använda bevacizumab för att behandla strålningshjärnnekros, vilket bekräftar en roll för bevacizumab vid behandling av strålningshjärnnekros. De flesta studier visar att bevacizumab uppvisar god kortsiktig effekt för strålningshjärnnekros; dessa studier har dock följande nackdelar. ①Bevacizumabbehandling inleddes omedelbart efter en strålningshjärnnekrosdiagnos utan att man undersökte om det var nödvändigt att behandla nekrosen med bevacizumab. ②Screening var otillräcklig i vissa fall, och goda observationer var omöjliga på grund av kort överlevnad hos vissa patienter. ③Studierna har en kort uppföljningsperiod och i de flesta fall endast kortsiktiga förändringar i strålningshjärnnekros; varken utveckling eller förändringar i den långsiktiga utvecklingen av hjärnnekros observerades. ④Relativt få studier har rapporterat om bevacizumabresistens. Således har den kortsiktiga effekten av bevacizumabbehandling av strålningshjärnnekros fastställts, men behandlingen är inte perfekt, särskilt med tanke på bristen på långtidsobservationer av strålningshjärnnekros efter att bevacizumab har avbrutits.
Efter att bevacizumab avbrutits kan hjärnnekros vara återkommande, och den patologiska förändringen i nekrotisk vävnad är oåterkallelig
Som nämnts ovan riktar sig bevacizumab mot blodkärlen runt nekrosområdet, inte mot nekrosen; Därför är det i teorin oundvikligt att nekrosen återkommer. Många studier har rapporterat återkomst av hjärnnekros efter att bevacizumab har avbrutits . Återkommande hjärnnekros efter behandling har dock uppenbarligen inte uppmärksammats tillräckligt eftersom nästan alla studier har fokuserat på bevacizumabs effekt och endast en fallrapport har fokuserat på återkommande strålningsnekros i hjärnan . Jeyaretna DS gav en alternativ förklaring till 1 patient med återkomst av strålningshjärnnekros. En patient behandlades för strålningshjärnnekros med bevacizumab på 5 mg/kg, q2w, i 4 cykler. Patienten uppvisade inledningsvis en betydande förbättring, men en MRT-undersökning som utfördes 5 månader efter att behandlingen med bevacizumab påbörjades visade på återfall. Återfallet ansågs vara relaterat till överdriven kärlbeskärning orsakad av överdriven bevacizumabbehandling, vilket förvärrade ischemin och hypoxi i det ursprungliga hjärnnekrosområdet och förvärrade hjärnnekrosen. I vår forskning har 14 patienter registrerats i denna studie för att få bevacizumab på 5 mg/kg, q3-4w, i minst tre cykler (3-10 cykler). Bland de 13 patienter som svarade på bevacizumabbehandlingen uppvisade 10 patienter återfall i strålningshjärnnekros efter att bevacizumab avbrutits (tabell 1). Forskare har olika åsikter om de mekanismer som ligger till grund för återfall av strålningshjärnnekros, och vi anser att patologiska förändringar till följd av nekros är irreversibla. När nekros väl har utvecklats kan således ingen medicinsk behandling regenerera hjärnvävnad eller få nekrosen att försvinna. Vidare, så länge den patologiska grunden för nekros kvarstår, kommer nya kärl att reaktivt bildas runt nekrosområdet, och lite kan göras för att förändra denna patologiska process.
Sammanfattningsvis utgör de anti-angiogena effekterna av bevacizumab grunden för dess verkningsmekanism. Bevacizumab minskar nya kärlpermeabilitet och hjärnödem, vilket lindrar hjärnnekrosens symtom, vilket ger ett bra kliniskt resultat, åtgärdar patientens problem och förbättrar livskvaliteten .Med tanke på irreversibiliteten av strålningshjärnnekros eller överbeskärning av kärlen runt nekrosområdet med bevacizumab och därmed försämring av lokaliserad ischemi och hypoxi, är det nödvändigt med ytterligare utforskningar och uppmärksamhet för att ta itu med återfall av strålningshjärnnekros efter det att bevacizumab har avbrutits.
Aktuella frågor vid bevacizumabbehandling av hjärnnekros
Diagnostik av strålningshjärnnekros: Är det en strålningsnekros i hjärnan?
Den patologiska diagnosen förblir den gyllene standarden för att diagnostisera strålningshjärnnekros, men många praktiska frågor kvarstår i klinisk praxis. För det första är många hjärntumörer vid stereotaktisk strålbehandling nära skallbasen eller belägna i viktiga funktionella områden, vilket eliminerar kirurgisk resektion samt stereotaktisk biopsi och därmed en patologisk diagnos. För det andra är få patienter villiga att genomgå biopsi efter stereotaktisk strålbehandling. För det tredje ger en stereotaktisk biopsi kanske inte en fullständig patologisk bild av tumörvävnaden. Dessutom är det svårt att be patienter med multipla intrakraniella metastaser och som får palliativ behandling att genomgå en kraniotomi för att bekräfta diagnosen om man misstänker hjärnnekros, och hos sådana patienter är en kraniotomi oförenlig med behandlingsmålet att förlänga överlevnaden och förbättra livskvaliteten. Även om en patologisk diagnos är den gyllene standarden för att diagnostisera strålningshjärnnekros är den därför svår att genomföra i klinisk praxis. Därför är en omfattande avbildningsmodalitet den mest praktiska och vanligaste diagnostiska metoden för strålningshjärnnekros i klinisk praxis. I de flesta studier har man också använt bilddiagnoser baserade på faktiska förhållanden i klinisk praxis . Framför allt måste dock förändringar i avbildningen av hjärnnekros övervakas regelbundet, och olika avbildningsmetoder bör användas för att bekräfta hjärnnekros och skilja hjärnnekros från tumöråterfall. Vidare rekommenderas fortfarande en patologisk diagnos (i förekommande fall) i enskilda fall som är svåra att diagnostisera. För det andra måste strålningshjärnnekros särskiljas från pseudoprogress efter behandling. Pseudoprogression avser en ökning av omfattningen av ny utveckling eller förstärkning runt den nyligen behandlade hjärntumören. Denna bild liknade till en början tumörprogression, men förbättrades eller stabiliserades i uppföljningsbilder, oftast efter temozolomid (TMZ) och strålbehandling. Orsaken anses vara lokal inflammation orsakad av strålbehandling och kemoterapi, cerebralt ödem och övergående permeabilitet av blod-hjärnbarriären, vilket leder till regional hyperförstärkning. Vid bildbehandling uppträder vanligtvis tjocka och fluffiga förstärkningar längs skadans kant, och signalen för den skenbara diffusionskoefficienten (ADC) är högre och signalen för den cerebrala blodvolymen (rCBV) är lägre. Pseudoprogressionen inträffar vanligen inom 2 månader efter behandlingen, vilket är tidigare än den typiska perioden för strålningsinducerad hjärnnekros efter enbart strålbehandling. Strålningsinducerad hjärnnekros inträffar vanligtvis 10 månader efter strålbehandling och är en sen komplikation till strålbehandling. Samtidigt kännetecknas radioaktiv hjärnnekros i allmänhet av kartliknande förstärkning på förstärkt kärnmagnetik, tillsammans med metaboliska förändringar i spektralanalysen, vilket är särskiljande drag från pseudoprogression .
Indikationer för bevacizumabbehandling av strålningshjärnnekros: Om det är en strålningsnekros i hjärnan, behöver den då behandlas med bevacizumab?
Alla tidigare studier har använt bevacizumab omedelbart efter diagnosen strålningshjärnnekros, och en fråga kvarstår om detta tillvägagångssätt är lämpligt. Inga studier har rapporterat indikationer för behandling med bevacizumab. Att klargöra behandlingsmålet för strålningshjärnnekros är nyckeln till att förstå indikationerna för behandling med bevacizumab. Till skillnad från tumörbehandling är målet för behandling av strålningshjärnnekros inte att förlänga överlevnaden utan att minska symtomen och förbättra livskvaliteten. Dessutom uppvisar inte alla patienter med strålningshjärnnekros symtom. Otvivelaktigt kräver symptomatisk strålningshjärnnekros behandling, men hur ska asymtomatisk strålningshjärnnekros (eller efter att symptomen kontrollerats) hanteras? Med tanke på behandlingsmålet för bevacizumab är den viktigaste indikationen för att använda bevacizumab att behandla strålningshjärnnekros är symtom. Vi rekommenderar behandling endast hos symtomatiska patienter och övervakning av asymtomatiska patienter, även om avbildning tyder på hjärnnekros.
Optimering av administreringen av bevacizumab: Om det behandlas med bevacizumab, hur ska det användas?
Optimering av bevacizumab-administrationen är komplex och omfattar dos, behandlingsförlopp och kriterier för avbrytande. För det första, när det gäller dosen, har forskarna i tidigare studier använt olika bevacizumabdoser (2,5-10 mg/kg). Vissa forskare anser att högre doser är effektivare för att hantera hjärnnekros , men med tanke på de vaskulära mekanismerna för hjärnnekros och egenskaperna hos anti-angiogen behandling anser vi att behandlingstiden är viktigare än plasmakoncentrationen. Dessutom rekommenderar vi lågdos bevacizumab i klinisk praxis på grund av den tillhörande behandlingskostnaden. När det gäller behandlingsförloppet fick patienterna i tidigare studier vanligtvis bevacizumab var 2-4:e vecka i minst två doser (inget maximum). För närvarande har fältet inte tagit fram någon enhetlig standard. Eftersom behandlingsmålet med bevacizumab är symtomlindring, inte förlängning av överlevnaden, föreslår vi att patienterna ska behandlas tills symtomen är lindrade och bildgivningen förbättras; behandlingen ska sedan avbrytas och inte användas som en långtidsbehandling. För patienter med återfall bör symtomatiska patienter få behandling, och asymtomatiska patienter samt patienter med långvarig hjärnnekrosstabilitet behöver ingen behandling. Vidare har studier rapporterat resistens mot anti-angiogena läkemedel; för närvarande har dock inga studier rapporterat resistens mot bevacizumab hos patienter med strålningshjärnnekros. När det gäller bevacizumabresistens kvarstår frågan om bevacizumab ska avbrytas (och patienten övervakas) och ges på nytt vid progression eller om underhållsbehandling ska ges efter effektiv behandling av hjärnnekros; kliniker bör vara uppmärksamma på denna fråga. Våra falldata visar att återbehandling med bevacizumab var ineffektiv på grund av risken för bevacizumabresistens vid progression av hjärnnekros efter långvarig användning av bevacizumab . Dessutom rapporterade JCO att överdriven bevacizumabbehandling kan orsaka överdriven kärlbeskärning, vilket förvärrar lokaliserad ischemi och hypoxi i nekrosområdet och resulterar i återkommande hjärnnekros. För cancerpatienter kan därför behandling med bevacizumab fram till dess att hjärnnekros progredierar göra mer skada än nytta. Vidare finns det vid bevacizumabresistens inget tillgängligt alternativ för att behandla strålningshjärnnekros, vilket ger inkonsekventa kliniska behandlingar och påverkar den kliniska effektiviteten.
Förebyggande är den bästa behandlingen:
Bestrålningshjärnnekros är en komplikation och den viktigaste behandlingen är därför att minska förekomsten av hjärnnekros. En utmanande fråga för stereotaktisk strålbehandling är hur väl hjärnvävnad tolererar strålbehandling i stora doser. För närvarande har man inom området inte nått samförstånd om hur tumör- och behandlingsfaktorer, t.ex. behandlingsvolym, tumörsegmentering och tumördos, påverkar förekomsten av hjärnnekros .Studier vid Tianjin Tumor Hospital visar att antalet doser, om strålbehandling av hela hjärnan används och om strålbehandling BED är faktorer som påverkar förekomsten av strålningshjärnnekros. ROC-kurvan (receiver operating characteristic) visar att strålbehandling BED är den enda goda prediktiva faktorn för strålningshjärnnekros. Baserat på antalet doser beräknat från tröskeldosen BED (> 7410 cGy) av strålningshjärnnekros, och vi rekommenderar också följande i klinisk praxis . Kort sagt, förebyggande är den bästa behandlingen, och att använda den lämpliga föreskrivna dosen baserat på historikdata och patientens tillstånd är en nyckel till att minska förekomsten av strålningshjärnnekros.