Molekylära sorteringsmekanismer säkerställer leverans av proteiner till diskreta membranfack
Och även om de vägar genom vilka utvalda membranassocierade proteiner levereras till rätt destination har etablerats i generella termer, finns det fortfarande många spännande frågor om själva sorteringsprocessen. Hur kommer det sig att vissa membranproteiner stannar kvar i cellkroppen, till exempel glykosyltransferaser i Golgi, medan andra paketeras för att levereras till axonet? Hur kan vissa av de transporterade proteinerna, t.ex. natrium- och kaliumjonkanaler, nå axolema medan andra, t.ex. presynaptiska receptorer, synaptiska vesiklar eller utsöndrade neuropeptider, färdas längs axonet till nervterminalen eller kommer in i den synaptiska klyftan? Slutligen, hur styrs organeller som den synaptiska vesikeln mot axoner och presynaptiska terminaler men inte in i dendritiska arborer? Denna fråga blir särskilt tvingande för sensoriska neuroner i dorsalrotsganglion, där den centrala grenen av den enda axonen har presynaptiska terminaler medan den perifera grenen av samma axon inte har några.
Svaren på dessa frågor förblir ofullständiga, men vissa mekanismer har börjat framträda . Viss information kommer från studier på polariserade epitelceller, där identiteten hos molekylära destinationssignaler för leverans av nysyntetiserade proteiner till basolaterala eller apikala membran kan testas. Dessa mekanismer är relevanta för neuronerna eftersom virala proteiner som normalt går till basolaterala membran i epitelet hamnar i neuronala dendritiska avdelningar, medan de som är riktade mot apikala avdelningar kan flyttas in i axonet . De underliggande mekanismerna verkar dock vara komplexa. Signalerna kan ”läggas till” i form av posttranslationella modifieringar, t.ex. glykosylering, acylering eller fosforylering, eller ”byggas in” i form av diskreta aminosyresekvenser . Båda mekanismerna verkar fungera i cellerna. Till exempel styrs proteiner till lysosomerna genom att mannos-6-fosfat läggs till, medan aminosyrasekvenser har identifierats som styr proteiner till kärnan eller mitokondrierna. I allmänhet är det troligt att målinriktningssignalerna styr proteiner till specifika organeller, medan andra mekanismer styr organellerna till lämpliga slutdestinationer.
Specifika membrankomponenter måste levereras till sina användningsställen och får inte lämnas kvar på olämpliga ställen . En synaptisk vesikel bör gå till presynaptiska terminaler eftersom de inte fyller någon funktion i en axon eller cellkropp. Problemet förvärras av att många presynaptiska terminaler inte ligger i slutet av ett axon. Ofta förekommer ett stort antal terminaler efter varandra längs en enda axon, vilket ger upphov till en passant-kontakter med flera måltavlor. Synaptiska vesiklar kan därför inte bara förflytta sig till slutet av axonala MT:s, och målinriktningen av synaptiska vesiklar blir ett mer komplext problem. Liknande komplexitet uppstår med membranproteiner som är avsedda för axolemma eller ett nodalmembran.
En föreslagen mekanism för inriktning av organeller till terminaler kan ha allmänna konsekvenser. Synapsinfamiljen av fosfoproteiner , som är koncentrerad i den presynaptiska terminalen, kan vara inblandad i inriktningen av synaptiska vesiklar. Avfosforylerat synapsin binder tätt till både synaptiska vesiklar och aktinmikrofilament (MF), medan fosforylering frigör båda dessa. Avfosforylerat synapsin hämmar axonal transport av MBOs i isolerad axoplasma, medan fosforylerat synapsin vid liknande koncentrationer inte har någon effekt . När en synaptisk vesikel passerar genom ett område som är rikt på avfosforylerat synapsin kan den korsbindas till den tillgängliga MF-matrisen av synapsin. Sådana tvärbundna vesiklar skulle avlägsnas från den snabba axonala transporten och effektivt riktas till ett område som är rikt på synapsin och MF, nämligen den presynaptiska terminalen. Kalciumaktiverade kinaser mobiliserar därefter de målinriktade vesiklarna för överföring till aktiva zoner för frisättning av neurotransmittor (se kapitel 9). Detta tyder på en allmän mekanism som med variationer skulle kunna rikta MBO:er till andra specifika domäner .
Slutligt har detta kapitel nästan helt och hållet fokuserat på axonal transport, men dendritisk transport förekommer också. Eftersom dendriter vanligtvis omfattar postsynaptiska områden medan de flesta axoner slutar i presynaptiska element, får dendritisk och axonal transport var och en ett antal unika proteiner. Bevis för sorteringsmekanismer kommer från studier i odlade hippocampala neuroner med hjälp av två olika virusproteiner. Basolateralt riktade virala glykoproteiner transporterades uteslutande till de odlade neuronernas dendritiska processer, medan glykoproteiner från det apikalt buddande viruset återfanns i axonerna . En ytterligare komplexitetsnivå för intraneuronala transportfenomen är den fascinerande observationen att mRNA leds in i dendriterna, där det är inblandat i den lokala proteinsyntesen på postsynaptiska platser, men att ribosomala komponenter och mRNA i stort sett utesluts från axonala domäner . Liknande processer för mRNA-transport har beskrivits i gliaceller.