OMIM záznam – # 545000 – MYOKLONICKÁ EPILEPSIE SPOJENÁ S RAGGED-RED FIBERS; MERRF

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože tento syndrom představuje fenotyp, který může vzniknout mutací ve více než 1 mitochondriálním genu, např., MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Rysy syndromu MERRF byly rovněž spojeny s mutací v genu MTND5 (516005).

Fukuhara et al. (1980) poskytli první zprávu o myoklonické epilepsii spojené s ragged-red fibers (MERRF). Podrobné klinické rysy viz MOLEKULÁRNÍ GENETIKA

Rosing et al. (1985) popsali rozsáhlou rodinu, v níž mnoho členů vykazovalo tuto kombinaci abnormalit, která se označuje zkratkou MERRF syndrom. Bylo možné vyloučit autozomálně dominantní, autozomálně recesivní a X-vázanou dědičnost. Variabilita projevů a proměnlivé charakteristiky dědičnosti odpovídaly mutaci v mitochondriální DNA. Klinické spektrum bylo považováno za slučitelné s modelem proporcionality mutované a divoké mtDNA. Sérové hladiny pyruvátu nebo pyruvátu a laktátu byly zvýšené.

Ačkoli se genetický defekt přenáší po mateřské linii, klinický fenotyp se v rámci rodokmenu značně liší, což odpovídá heteroplazmatické populaci mtDNA, z nichž některé jsou divokého typu a jiné mutantní. V kosterním svalu je biochemický defekt často segmentální (Matsuoka et al., 1991), což naznačuje, že rozložení mutantních a divokých mtDNA ve svalové buňce není náhodné.

Specifickou mutaci v mitochondriální DNA poprvé prokázali Shoffner et al (1990) (MTTK, 590060.0001). Mutace A-to-G na nukleotidu 8344 představuje 80 až 90 % případů MERRF (Shoffner a Wallace, 1992). Biochemicky mutace způsobuje mnohočetné nedostatky v enzymových komplexech dýchacího řetězce, které se nejvíce týkají NADH-CoQ reduktázy (komplex I) v cytochrom c oxidáze (COX) (komplex IV), což odpovídá poruše translace všech genů kódovaných mtDNA (Wallace et al., 1988; Bindoff et al., 1991). Chomyn et al. (1991) ukázali, že přenos mtDNA nesoucí mutaci do lidských buněčných linií postrádajících vlastní mitochondriální DNA vedl k závažnému defektu mitochondriální translace v přijímajících buňkách, nezávisle na jaderném pozadí, což znamená, že samotná mutace tRNA je dostatečná k vyvolání onemocnění.

Holme et al. (1993) popsali případ ženy s mnohočetnými symetrickými lipomy (MSL; viz 151800) v oblasti krku a ramen spojených s heteroplazmatickou mutací c.8344A-G v genu MTTK (590060.0001). Její syn, který byl rovněž nositelem mutace, měl syndrom MERRF; matka neměla žádné příznaky syndromu MERRF. Podíl mutantní mtDNA se u ženy pohyboval mezi 62 % a 80 % v kultivovaných kožních fibroblastech, lymfocytech, normální tukové tkáni a svalech, zatímco podíl mutantní mtDNA v lipomech se pohyboval od 90 do 94 %. Ultrastrukturální vyšetření lipomů odhalilo četné mitochondrie a elektronově husté inkluze v některých adipocytech. Holme et al. (1993) dospěli k závěru, že mutace může buď přímo, nebo nepřímo narušit proces zrání adipocytů, což zvyšuje riziko vzniku lipomů.

U několika postižených členů třígeneračního sardinského rodu s mateřsky dědičným syndromem charakterizovaným znaky MERRF i MELAS (540000) identifikovali Zeviani et al. (1993) mutaci v genu MTTK (590060.0002). Relativní množství mutované mtDNA ve svalech korelovalo se závažností klinického obrazu. Klinické příznaky zahrnovaly myoklonickou epilepsii, nervovou hluchotu, ataxii a příhody podobné mrtvici.

U matky a dcery s překryvným syndromem MERFF/MELAS identifikovali Nakamura et al. (1995) heteroplazmatickou mutaci v genu MTTS1 (590080.0001). Probandkou v jejich studii byla mentálně retardovaná 26letá žena, která měla epileptické záchvaty od svých 15 let. Ve věku 20 let se objevily jasné příznaky syndromu MERRF, včetně myoklonických záchvatů, generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a paroxyzmální poruchy sluchu. Dále se u ní projevilo zhoršení mentálních funkcí, svalová atrofická slabost a kmenová ataxie. Hladiny laktátu v krvi i mozkomíšním moku byly zvýšené. CT mozku prokázalo mozkovou atrofii a oboustrannou kalcifikaci bazálních ganglií. Svalová biopsie ukázala mnoho roztřepených červených vláken a abnormální mitochondrie s koncentrickými krystaly. Matkou byla 55letá žena, která měla od 37 let věku myoklonické záškuby paží a generalizované záchvaty. Ve věku 47 let byla mírně dementní. Svalová slabost a ataxie nebyly patrné. CT mozku odhalilo kalcifikaci bazálních ganglií a oboustrannou atrofii okcipitálního laloku. Ve věku 55 let se u ní po epizodě generalizovaného záchvatu objevila slepota a poté byla upoutána na lůžko a těžce dementní; fenotyp naznačoval příhody podobné cévní mozkové příhodě odpovídající syndromu MELAS.

Melone et al. (2004) referovali o 20letém muži, u něhož se objevila náhlá migrenózní bolest hlavy a zvracení s následnou levostrannou hemiparézou a laterální homonymní hemianopií. Objevily se také záchvaty. Klinický obraz odpovídal syndromu MELAS. Ve věku 25 let se u něj objevil myoklonus a ataxie, což naznačuje progresi do syndromu MERRF. Jeho matka vykazovala podobné příhody podobné mozkové mrtvici a zemřela ve věku 36 let. Svalová biopsie probanda prokázala abnormální mitochondriální proliferaci a COX-negativní vlákna. Genetická analýza identifikovala heteroplazmatickou mutaci v genu MTTH (590040.0003).

Mancuso et al. (2004) referovali o italské ženě se syndromem MERRF, u níž se ve věku 11 let objevily záchvaty paniky. Ve dvaceti letech se u ní objevila migréna a progresivní končetinový myoklonus. Ve třiceti letech se u ní objevila nesnášenlivost cvičení, ztráta rovnováhy a problémy s pamětí a později se u ní vyvinula oboustranná senzorineurální ztráta sluchu a mírný kognitivní deficit. Mezi další příznaky patřil malý vzrůst, pes cavus, ataxie a mírná oftalmoparéza. Biopsie kosterního svalu prokázala mnohočetná COX-negativní vlákna a roztřepená červená vlákna. Genetická analýza identifikovala heteroplazmatickou mutaci v genu MTTF (590070.0002).

Blakely et al. (2009) popsali případ ženy, u níž se ve věku 27 let objevily myoklonické záškuby a generalizované záchvaty, ve věku 37 let akutní oboustranná senzorineurální ztráta sluchu, ve věku 39 let podstoupila oboustrannou operaci katarakty a ve věku 47 let se u ní projevila progresivní ztráta rovnováhy a slabost rukou. Fyzikální vyšetření ve věku 49 let prokázalo některé pigmentové změny sítnice, dysartrii, proximální svalovou slabost a mozečkovou ataxii. Biopsie kosterního svalu prokázala nedostatek COX a roztřepená červená vlákna, což odpovídá mitochondriální akumulaci. Genetická analýza identifikovala heteroplazmatickou mutaci v genu MTTP (590075.0003). Mutace segregovala s aktivitou cytochrom c oxidázy v jednotlivých svalových vláknech.