Med anti-VEGF-behandling får patienter med neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration typisk betydelige forbedringer i synskarphed og livskvalitet. Mens de kortsigtede resultater er intet mindre end spektakulære, er der stadig flere vigtige spørgsmål vedrørende den langsigtede behandling af disse patienter. De omfatter:
- >Hvilket er det bedste middel?
- Hvor ofte skal man behandle?
- Får langvarig dosering af disse midler synstab og skader?
- Er der nye platforme i horisonten til langtidstilførsel af disse midler?
- Denne artikel besvarer disse spørgsmål på baggrund af resultaterne af afgørende kliniske forsøg.
Er alle anti-VEGF-midler lige gode? Hvor ofte skal vi behandle?
I 2006 påviste de skelsættende ANCHOR- og MARINA-undersøgelser effektiviteten og sikkerheden ved månedlig dosering af ranibizumab (Lucentis, Roche/Genentech) med månedlig dosering. Patienterne opnåede henholdsvis 10,7 og 6,6 bogstaver efter to år.1-2 Efterfølgende viste de parallelle VIEW1- og VIEW2-undersøgelser en gennemsnitlig forbedring af synet efter to år med aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals) q8 uger efter tre indledende månedlige ladedoser.3
Sucessoriske forsøg gav os mulighed for at evaluere effektiviteten af disse lægemidler ved hjælp af mindre hyppige doseringsintervaller, herunder kvartalsvise, pro re nata (PRN) og treat-and-extend-regimer. I PIER-undersøgelsen blev kvartalsvis dosering med ranibizumab efter tre månedlige loading-doser undersøgt, og selv om de var bedre end observation, mistede PIER-patienterne 2,3 bogstaver fra baseline efter et år4 .
En af de tidligste undtagelser var PrONTO, et fase I/II-studie, der evaluerede 40 patienter over to år med månedlig overvågning og PRN-genbehandling baseret på synsstyrke, klinisk undersøgelse og parametre for optisk kohærenstomografi.5 Synsstyrke-resultaterne nærmede sig dem fra ANCHOR og MARINA med næsten halvt så mange injektioner, men studiet manglede en månedlig behandlingskontrolarm. Disse resultater er ikke blevet gentaget i efterfølgende PRN-forsøg.
Der blev i HARBOR-forsøget sammenlignet månedlig og PRN-dosering af ranibizumab. Den månedlige 0,5-mg-gruppe opnåede 9,1 bogstaver efter 24 måneder sammenlignet med 7,9 bogstaver for PRN-gruppen. Selv om denne forskel ikke var statistisk signifikant, blev medianantallet af injektioner (men ikke antallet af besøg) reduceret fra 21,4 til 13,3.6
CATT og IVAN var lignende undersøgelser, der sammenlignede månedlig og PRN-dosering af ranibizumab og off-label bevacizumab (Avastin, Roche/Genentech). Efter to år viste det sig, at PRN-dosering ikke var bedre end månedlig behandling i begge undersøgelser (undtagen for PRN-bevacizumab i CATT), selv om der var en tendens til bedre syn i de månedlige grupper7,8 .
TREX sammenlignede månedlig ranibizumab med en treat-and-extend (T&E)-behandling.9 Igen var forskellen i synsstyrke ikke statistisk signifikant (10,5 i månedsgruppen og 8,7 i T&E-gruppen), men der var en tendens til bedre syn i månedsgruppen. Det gennemsnitlige antal injektioner var 25,5 mod 18,6 over to år. Desuden mistede ingen patienter i den månedlige kohorte mere end 2 bogstaver, mens fem T&E-patienter mistede mindst 3 synslinjer.
Mens disse undersøgelser har vist statistisk ensartede resultater med månedlig dosering på kort sigt, har de absolutte dataresultater næsten enstemmigt været bedre med månedlig dosering af anti-VEGF-midler.
Hvad sker der efter to år?
Dataene efter to år fra disse kliniske forsøg er ikke lige så lette at fortolke og anvende som data fra de kliniske forsøg, primært fordi disse forlængelsesundersøgelser primært evaluerede lægemiddelsikkerheden på lang sigt. Så opfølgningen og behandlingsskemaerne var ikke så stringente.
HORIZON var forlængelsesundersøgelsen for patienter i MARINA-, ANCHOR- og FOCUS-forsøgene. Disse patienter fulgte ikke en protokol; de modtog behandling efter investigatorernes skøn under evalueringsbesøg hver tredje til sjette måned. Efter fire år mistede HORIZON-patienterne stort set de oprindelige VA-gevinster og gik tilbage til basissynet (-0,1 bogstaver).10 Yderligere dataanalyse fandt en sammenhæng mellem bedre syn og flere injektioner.
Den femårige CATT-undersøgelse vurderede patienter, der blev overvåget og behandlet efter investigatorernes skøn efter de første to år af forsøget. I gennemsnit mistede patienterne 3 bogstaver i forhold til basissynet. Patienterne blev i gennemsnit set otte gange om året og modtog i gennemsnit fem behandlinger om året.11 Der opstod en vis diskussion om, hvorvidt synstabet skyldtes underbehandling eller udvikling af makulaatrofi, men forsøget havde ikke kapacitet til at udpege denne forskel.12
VIEW 1-forlængelsesundersøgelsen overvågede patienterne mere strengt. Deltagerne fik fast interval >q8-ugers dosering, men de kunne modtage hyppigere behandlinger, hvis de opfyldte forudbestemte kriterier. I denne forlængelse beholdt patienterne et meget bedre syn med en gennemsnitlig synsvinkelforøgelse på 7,1 bogstaver fra baseline (sammenlignet med en gevinst på 10,4 bogstaver ved det primære endepunkt efter et år).13
Hvad sker der på lang sigt, og har doseringsfrekvens betydning?
De bedste langtidsdata, vi har, stammer fra observationsundersøgelser. SEVEN-UP-undersøgelsen var en udvidelse af ranibizumab-forsøgene. Selv om der ikke var nogen forudspecificeret besøgsskema eller injektionsprotokol, giver dataene nogle oplysninger. Efter syv år havde patienterne i gennemsnit mistet 8,6 bogstaver i forhold til baseline. Patienter, der ikke fik nogen injektioner i de efterfølgende tre år, tabte 8,7 bogstaver fra baseline; de, der fik en til fem injektioner, tabte 10,8 bogstaver; de, der fik seks til 10 injektioner, tabte 6,9 bogstaver; og de, der fik mere end 11 injektioner, vandt 3,9 bogstaver fra baseline.14
The Fight Retinal Blindness Study Group fra Australien observerede patienter, der blev behandlet med anti-VEGF i syv år. Disse patienter mistede i gennemsnit 2,6 bogstaver fra baseline, idet de i gennemsnit havde modtaget fem injektioner om året efter år to, hvor de havde vundet 4 bogstaver fra baseline.15
Finally, the FIDO study was a single-center observational study using q4-week fixed-dosing for the first two years and >q8 weeks beyond that. Disse patienter vandt 12,1 bogstaver fra baseline (fra et højdepunkt på 16,1 bogstaver efter to år) med gennemsnitligt 10,5 injektioner pr. år.16
Det centrale budskab fra disse langtidsobservationsundersøgelser er, at det er klart, at flere injektioner i gennemsnit omsatte sig til bedre syn.
Vi har nu 10-års data
Der er for nylig blevet rapporteret 10-års data i tre store observationsundersøgelser, og resultaterne er fortsat konsistente: Flere injektioner fører til bedre synsstyrke. Mark Gillies, MD, og kolleger rapporterede observationsdata fra Australien-New Zealand og Schweiz. Hos ANZ-patienterne faldt det gennemsnitlige syn med 0,9 bogstaver fra baseline efter 10 år med en median på 5,3 injektioner/år på et T&E-regime sammenlignet med de schweiziske patienter, hvis syn faldt med i gennemsnit 14,9 bogstaver med en median på 4,2 injektioner pr. år på PRN. Deres konklusion var, at kontinuerlig behandling og flere injektioner opnåede bedre syn.17
Matthew Starr, MD, og kolleger evaluerede en kohorte, der omfattede patienter, som fik mindst to injektioner. I gennemsnit modtog patienterne fem til syv injektioner om året. Øjne, der modtog mindst én injektion om året, mistede ca. 7 bogstaver fra baseline, mens øjne, der ikke modtog mindst en årlig injektion, mistede 15 bogstaver fra baseline.18
Vores 10-årige FIDO-kohorte opnåede en gennemsnitlig stigning i synet på 11,3 bogstaver fra et højdepunkt på 15,9 med et gennemsnit på 10,1 injektioner om året i løbet af undersøgelsesperioden.19
Det er vigtigt at bemærke, at der er iboende risici ved sammenligninger på tværs af forsøg i betragtning af forskellige oprindelige synsstyrker og patientpopulationer, men hældningerne og tendenserne holder til korrelationen mellem flere injektioner og bedre syn. Figuren (side 29) opsummerer 10-års data fra de tre forsøg.
Fører hyppig behandling til progression til geografisk atrofi?
Bekymringen for progression af geografisk atrofi ved anti-VEGF-behandling har været et problem og en ofte påberåbt begrundelse for ikke at behandle hyppigt. Noget tyder på, at risikoen for synstab som følge af underbehandling langt opvejer denne potentielle bekymring. SEVEN-UP-forsøget viste en større forekomst af GA i andre øjne end i øjne, der blev behandlet med anti-VEGF.14
Dertil kommer, at FIDO’s 10-års data viste en lidt lavere forekomst af GA med synstab efter 10 år i de behandlede øjne sammenlignet med ubehandlede medøjne (15 % vs. 19 %).19 Det er sandsynligt, at udviklingen af ægte GA er uafhængig af
anti-VEGF-behandling, og det, der observeres, er udtørring af det neovaskulære kompleks, der ligner GA, men med en mindre skadelig indvirkning på synet.
Bottom Line
Kontinuerlig, regelmæssig behandling med anti-VEGF-agenter giver fremragende resultater i behandlingen af våd AMD. Langtidsdataene viser, at risikoen for synstab er større ved underbehandling end ved kontinuerlig behandling med regelmæssige intervaller, som det i øjeblikket anvendes ved dosering med faste intervaller eller konservative treat-and-extend-regimer. Langtidstilførselsplatforme som f.eks. porttilførselssystemet og genterapi synes lovende med hensyn til at mindske hindringerne for manglende overholdelse af reglerne, byrden ved hyppige besøg og udfordringerne ved varierende individuelle doseringskrav. RS
1. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin til behandling af neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration. N Engl J Med. 2006;355;355:1432-1444.
2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. MARINA Study Group, Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355;355:1419-1431.
3. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, et al. Intravitreal aflibercept-injektion til neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration: 96-ugers resultater af VIEW-undersøgelserne. Ophthalmology. 2014;121:193-201.
4. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomiseret, dobbeltmaskeret, sham-kontrolleret forsøg med ranibizumab til neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration: PIER-undersøgelse år 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-248.
5. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: år 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148;148:43-58.
6. Ho AC, Busbee BG, Regillo CD, et al, for HARBOR Study Group. Fireogtyve måneders effekt og sikkerhed af 0,5 eller 2,0 mg ranibizumab hos patienter med subfoveal neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration. Ophthalmology. 2014;121;121:2181-2192.
7. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, et al, for Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group. Ranibizumab og bevacizumab til behandling af neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration: toårsresultater. Ophthalmology. 2012;119;119:1388-1398.
8. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Alternative behandlinger til at hæmme VEGF i aldersrelateret choroidal neovaskularisering: 2-årsresultater af det randomiserede kontrolforsøg IVAN. Lancet. 2013;382:1258-1267.
9. Wykoff CC, Ou WC, Brown DM, et al. Randomiseret forsøg med treat-and-extend versus månedlig dosering for neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration: 2-årsresultater af TREX-AMD-undersøgelsen. Ophthalmol Retina. 2017;1:314-321.
10. Singer MA, Awh CC, Sadda S, et al. HORIZON: An open-label extension trial of ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration (HORIZON: Et åbent udvidelsesforsøg med ranibizumab til behandling af choroidal neovaskularisering sekundært til aldersrelateret makuladegeneration). Ophthalmology. 2012;119:1175-1183.
11. Maguire MG, Martin DF, Ying GS, et al. Femårsresultater med behandling med anti-vaskulær endothelial vækstfaktor ved neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration: The comparison of age-related macular degeneration treatments trials: The comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology. 2016;123:1751-1761.
12. Grunwald JE, Pistilli M, Ying GS, et al. Vækst af geografisk atrofi i sammenligningen af forsøg med aldersrelateret makuladegenerationsbehandlinger. Ophthalmology. 2015;122:809-816.
13. Kaiser PK, Singer M, Tolentino M, et al. Langtidssikkerhed og visuelt resultat af intravitreal aflibercept i neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration. Ophthalmol Retina. 2017;1:304-313.
14. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K, for SEVEN-UP Study Group. et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: A multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120:2292-2299.
15. Gillies MC, Campain A, Barthelmes D, et al, for Fight Retinal Blindness Study Group. Langtidsresultater af behandling af neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration: Data fra en observationsundersøgelse. Ophthalmology. 2015;122:1837-1845.
16. Peden MC, Suñer IJ, Hammer ME, Grizzard WS. Langtidsresultater i øjne, der modtager fastintervaldosering af anti-vaskulær endothelial vækstfaktor-agenter til behandling af våd aldersrelateret makuladegeneration. Ophthalmology. 2015;122:803-808.
17. Gillies M, Arnold J, Bhandari S, et al. Ti års resultater af neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration fra to regioner. Am J Ophthalmol. 2020;210:116-124.
18. Starr MR, Kung FF, Bui YT, et al. Ti års opfølgning af patienter med eksudativ aldersrelateret makuladegeneration behandlet med intravitreale anti-vaskulær endothelial vækstfaktor-injektioner. Retina. Publiceret online 13. november 2019.
19. Suñer IJ, Peden MC, Hammer ME, Hammer ME, Grizzard WS. Tiårsresultater hos øjne, der modtager fastintervaldosering af anti-vaskulær endothelial vækstfaktor-agenter til våd aldersrelateret makuladegeneration. Paper præsenteret ved Retina Society 2019; September 12, 2019; London, U.K.
20. Campochiaro PA, Marcus DM, Awh CC, et al. Portleveringssystemet med ranibizumab til neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration: resultater fra det randomiserede kliniske fase 2 LADDER-forsøg. Ophthalmology. 2019;126:1141-1154.
21. Ho AC; Janssen/ORBIT Study Group. Præcisionsleveringsprogrammer for celle- og genterapi. Paper præsenteret på: Vail Vitrectomy Meeting; februar 10, 2019; Vail, CO.
22. ADVM-022 genterapi til våd AMD (OPTIC). Sponsor: Adverum Biotechnologies. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03748784. Tilgængelig på: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748784. Tilgået den 18. april 2020.
23. RegenxBio rapporterer finansielle og driftsmæssige resultater for første kvartal 2019 og yderligere positiv opdatering af foreløbige fase I/IIa-studier for RGX-314 til behandling af våd AMD . Rockville, MD; 7. maj 2019. https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-reports-first-quarter-2019-financial-and-operating-results-and-additional-positive-interim-phase-iiia-trial-update-for-rgx-314-for-the-treatment-of-wet-amd-300845423.html Tilgået den 9. juli 2020.