I 2007 rapporterede Gonzalez J for første gang om behandling med bevacizumab til strålebehandling af hjernenekrose. Siden da har mange undersøgelser bekræftet, at bevacizumab er en effektiv behandling af strålehjerne nekrose .Imidlertid har stikprøvestørrelsen i de fleste undersøgelser været lille, og mange undersøgelser er case reports ; som følge heraf er mange spørgsmål fortsat ubesvarede. For at give en reference for forskere gennemgår vi heri litteraturen om anvendelse af bevacizumab til behandling af strålehjernekrose og opsummerer mekanismerne for, den kliniske effekt af og de aktuelle problemer, som bevacizumabbehandling af strålehjernekrose står over for.
Mekanismer for bevacizumabbehandling af strålehjernekrose
Bevacizumab anvendes til behandling af strålehjernekrose på grundlag af de mekanismer, der ligger til grund for strålehjernekrose. Blandt mange teorier om udvikling af strålehjerneskade er en vaskulær mekanisme bredt accepteret. På grund af dens virkning på vaskulært væv omkring en tumor forårsager stråling vaskulær vævsskade efterfulgt af en iltdiffusionsforstyrrelse mellem vævet og karrene og efterfølgende vævshypoxi, som udløser øget ekspression af hypoxi-inducerbar faktor (HIF)-1α. Dernæst stimulerer hypoxi i tumorvævet og forhøjet HIF-1α-ekspression reaktive astrocytter til at udskille den pro-angiogene faktor VEGF. Høje niveauer af VEGF-ekspression giver unormal neovaskularisering, og de dannede kar mangler en normal karstruktur og udviser en uordnet og skrøbelig struktur samt høj permeabilitet, hvilket fremmer ekssudation i det omgivende væv og udvikling af hjerneødem. Lokaliseret højt intrakranielt tryk forårsages af hjerneødem, som igen forårsager lokaliseret iskæmi og hypoxi, hvilket resulterer i en ond cirkel af lokaliseret hypoxi og i sidste ende udvikling af strålehjerne nekrose .
Et rekombinant humant monoklonalt antistof, bevacizumab, binder VEGF og forhindrer VEGF i at binde sine receptorer (Flt-1 og KDR) på endotelcellens overflade, hvilket spiller en rolle i beskæring af blodkar, regulering af vaskulær permeabilitet, reduktion af hjerneødem forårsaget af hjernenekrose og behandling af hjernenekrose (fig. 1). Desuden har behandling af hjernenekrose med bevacizumab visse fordele i forhold til andre anti-angiogene lægemidler. For det første skal blodkarrene for effektiv anti-angiogen behandling behandles med anti-angiogene lægemidler i lang tid for at opnå en effektiv anti-angiogen behandling. Den lange halveringstid (ca. tre uger) for bevacizumab er ideel. For det andet er bevacizumab praktisk at administrere, giver mulighed for et relativt langt doseringsinterval og kræver ikke kontinuerlig brug .Derfor er bevacizumab et målrettet og fordelagtigt lægemiddel til strålebehandling af hjernenekrose.
Mekanismer for bevacizumab-behandling af strålehjerne nekrose
Den patologiske ændring i nekrotisk væv er imidlertid irreversibel, og fuldt nekrotisk hjernevæv har ikke blodkar, hvilket udelukker anti-angiogen behandling. Under behandling af hjernenekrose er bevacizumab rettet mod karrene omkring det nekrotiske område og kan kun ændre et hjerneødem, der er dannet af nye kar, ikke nekrose. Derfor forbliver den lokaliserede iskæmi og hypoxi uændret, så længe det patologiske grundlag for nekrosen består. Efter at bevacizumab er ophørt, kan HIF-1α-ekspressionen stige igen i det væv, der omgiver nekrosen, hvilket genetablerer den onde cirkel og i sidste ende fører til hjernenekrose-recidiv.
Effektivitet af bevacizumab-behandling af hjernenekrose
2.1 Oversigt over undersøgelser om bevacizumab-behandling af hjernenekrose
I 2007 rapporterede Gonzalez J for første gang om effekten af bevacizumab-behandling af hjernenekrose efter stråling, hvilket fortsat er en vigtig banebrydende undersøgelse på trods af den lille stikprøvestørrelse. Siden da er der blevet offentliggjort mere end et dusin undersøgelser om anvendelse af bevacizumab til behandling af hjernenekrose. Kliniske undersøgelser af hjernenekrose adskiller sig imidlertid fra undersøgelser af kræftbehandling, fordi hjernenekrose er en bivirkning, og dens forekomst bør minimeres i kliniske behandlinger. Som følge heraf omfatter undersøgelser af hjerneskader som følge af stråling typisk et lille antal tilfælde. Ud over adskillige caserapporter har kun ca. 9 undersøgelser omfattet mere end 5 tilfælde(Tabel 1) . På grundlag af disse undersøgelser kan det konkluderes, at selv om en patologisk biopsi er den gyldne standard for diagnosticering af strålehjernekrose, diagnosticeres de fleste tilfælde på grundlag af billeddannelse, fordi det er vanskeligt at opnå en klinisk biopsi. Bevacizumabdosis er typisk 5-10 mg/kg, q2-4w, og patienterne får mindst 2 doser. Bevacizumab viser god effektivitet med hensyn til at forbedre patientens KPS-score, symptomer og MRI-billeddannelse; desuden er bivirkningerne milde, og grad 3-bivirkninger (eller derover) er sjældne. Mange kliniske undersøgelser har yderligere fastslået den kliniske effektivitet af brugen af bevacizumab til behandling af strålehjernekrose, hvilket bekræfter en rolle for bevacizumab i behandlingen af strålehjernekrose. De fleste undersøgelser viser, at bevacizumab udviser god korttidseffekt ved strålehjernekrose; disse undersøgelser har dog følgende ulemper. ①Bevacizumab-behandling blev indledt umiddelbart efter en diagnose af strålehjerne nekrose uden at undersøge, om det var nødvendigt at behandle nekrosen med bevacizumab. ②Screening var utilstrækkelig i visse tilfælde, og gode observationer var umulige på grund af kort overlevelse hos visse patienter. ③Undersøgelserne har en kort opfølgningsperiode og i de fleste tilfælde kun kortvarige ændringer i strålehjernekrose; der blev hverken observeret udvikling eller ændringer i langtidsprogressionen af hjernekrose på lang sigt. ④Relativt få undersøgelser har rapporteret om bevacizumab-resistens. Således er den kortsigtede effekt af bevacizumabbehandling af strålehjernekrose blevet fastslået, men behandlingen er ikke perfekt, især i betragtning af manglende langtidsobservationer for strålehjernekrose efter ophør af bevacizumab.
Efter ophør af bevacizumab kan hjerne nekrose være tilbagefald, og den patologiske ændring i nekrotisk væv er irreversibel
Som nævnt ovenfor er bevacizumab rettet mod blodkar omkring nekroseområdet, ikke mod nekrosen selv; Derfor er nekrose-recidiv i teorien uundgåeligt. Mange undersøgelser har rapporteret hjerne nekrose tilbagefald efter at bevacizumab er afbrudt . Imidlertid har hjernenekrose-recidiv efter behandling tydeligvis ikke tiltrukket sig tilstrækkelig opmærksomhed, fordi næsten alle undersøgelser har fokuseret på bevacizumab-effektivitet, og kun 1 case report har fokuseret på stråling af hjernenekrose-recidiv . Jeyaretna DS gav en alternativ forklaring på 1 patient med gentagelse af strålingshjernekrose . En patient blev behandlet for strålehjernekrose med bevacizumab på 5 mg/kg, q2w, i 4 cyklusser. Patienten viste i første omgang betydelig bedring; en MR-scanning, der blev foretaget 5 måneder efter, at bevacizumabbehandlingen begyndte, viste imidlertid recidiv. Recidivet blev anset for at være relateret til overdreven karbeskæring forårsaget af overdreven bevacizumabbehandling, hvorved iskæmi og hypoxi i det oprindelige hjernenekroseområde forværredes og hjernenekrosen forværredes. I vores forskning har 14 patienter tilmeldt sig denne undersøgelse for at modtage bevacizumab på 5 mg/kg, q3-4w, i mindst 3 cyklusser (3-10 cyklusser). Blandt de 13 patienter, der reagerede på bevacizumab-behandlingen, viste 10 patienter tilbagefald af strålingshjernekrose, efter at bevacizumab blev afbrudt (tabel 1). Forskerne har forskellige meninger om de mekanismer, der ligger til grund for recidiv af strålehjerneskade, og vi mener, at patologiske ændringer som følge af nekrose er irreversible. Når først nekrose har udviklet sig, kan ingen medicinsk behandling således regenerere hjernevæv eller få nekrosen til at forsvinde. Endvidere vil der, så længe det patologiske grundlag for nekrose består, reaktivt blive dannet nye kar omkring nekroseområdet, og der kan ikke gøres meget for at ændre denne patologiske proces.
Sammenfattende er de anti-angiogene virkninger af bevacizumab grundlaget for dets virkningsmekanisme. Bevacizumab reducerer ny karpermeabilitet og hjerneødem, hvilket lindrer hjernenekrose-symptomer, hvilket giver et godt klinisk resultat, der adresserer patientens problemer og forbedrer livskvaliteten .Men i betragtning af irreversibiliteten af strålehjernenekrose eller overbeskæring af kar omkring nekroseområdet med bevacizumab og dermed forværring af lokaliseret iskæmi og hypoxi, er det nødvendigt med yderligere udforskning og opmærksomhed for at behandle gentagelse af strålehjernenekrose efter ophør af bevacizumab.
Aktuelle spørgsmål i bevacizumab-behandling af hjernenekrose
Diagnostik af strålehjerne nekrose: Er det en strålehjerne nekrose?
Patologisk diagnose er fortsat guldstandarden til diagnosticering af strålehjerne nekrose; der er dog stadig mange praktiske spørgsmål i klinisk praksis. For det første er mange hjernetumorer i forbindelse med stereotaktisk strålebehandling tæt på kraniefoden eller placeret i vigtige funktionelle områder, hvilket udelukker kirurgisk resektion samt stereotaktisk biopsi og dermed en patologisk diagnose. For det andet er kun få patienter villige til at underkaste sig en biopsi efter stereotaktisk strålebehandling. For det tredje giver en stereotaktisk biopsi måske ikke et fuldstændigt patologisk billede af tumorvævet. Desuden er det vanskeligt at bede patienter med flere intrakranielle metastaser, som modtager palliativ behandling, om at gennemgå en kraniotomi for at bekræfte diagnosen, hvis der er mistanke om hjernenekrose, og hos sådanne patienter er en kraniotomi uforenelig med behandlingsmålet om at forlænge overlevelsen og forbedre livskvaliteten. Selv om en patologisk diagnose er den gyldne standard for diagnosticering af strålingshjernekrose, er den derfor vanskelig at gennemføre i klinisk praksis. Derfor er en omfattende billeddannelse den mest praktiske og almindelige diagnostiske metode til diagnosticering af strålehjernekrose i klinisk praksis. De fleste undersøgelser har også anvendt billeddiagnoser baseret på faktiske forhold i klinisk praksis . Især skal hjernenekrose-billeddannelsesændringer imidlertid overvåges regelmæssigt, og forskellige billeddannelsesmetoder bør anvendes til at bekræfte hjernenekrose og skelne hjernenekrose fra tumorrecidiv. Endvidere anbefales det stadig at stille en patologisk diagnose (hvis det er relevant) i individuelle tilfælde, der er vanskelige at diagnosticere. For det andet skal der skelnes mellem hjerne nekrose efter stråling og pseudo-progression efter behandling. Pseudoprogression henviser til en stigning i omfanget af ny udvikling eller forstærkning omkring den nyligt behandlede hjernetumor. Dette billede lignede oprindeligt tumorprogression, men blev forbedret eller stabiliseret i opfølgningsbilleder, for det meste efter temozolomid (TMZ) og strålebehandling. Denne årsag anses for at være lokal inflammation forårsaget af strålebehandling og kemoterapi, cerebralt ødem og forbigående permeabilitet af blod-hjernebarrieren, hvilket fører til regional hyperenhancement. Ved billeddannelse forekommer tykke og fluffy forstærkninger normalt langs læsionens kant, og signalet for den tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) er højere, mens signalet for det cerebrale blodvolumen (rCBV) er lavere. Pseudoprogressionen opstår normalt inden for 2 måneder efter behandlingen, hvilket er tidligere end den typiske periode med stråleinduceret hjernenekrose efter strålebehandling alene. Stråleinduceret hjernenekrose opstår normalt 10 måneder efter strålebehandling og er en sen komplikation af strålebehandling. Samtidig er radioaktiv hjernenekrose generelt karakteriseret ved kortlignende forstærkning på forstærket kernemagnetik, ledsaget af metaboliske ændringer i spektralanalysen, hvilket er kendetegnende for pseudoprogression .
Indikationer for bevacizumab-behandling af strålehjerne nekrose: Hvis det er en strålehjerne nekrose, skal den så behandles med bevacizumab?
Alle tidligere undersøgelser har anvendt bevacizumab umiddelbart efter en strålehjerne nekrose diagnose, og der er fortsat et spørgsmål om, hvorvidt denne fremgangsmåde er hensigtsmæssig. Ingen undersøgelser har rapporteret indikationer for behandling med bevacizumab. Afklaring af behandlingsmålet for strålehjernekrose er nøglen til at forstå indikationerne for bevacizumab-behandling. I modsætning til tumorbehandling er målet med behandlingen af strålehjernekrose ikke at forlænge overlevelsen, men at reducere symptomerne og forbedre livskvaliteten. Desuden er det ikke alle patienter med strålehjernekrose, der udviser symptomer. Der er ingen tvivl om, at symptomatisk strålehjerneskade kræver behandling, men hvordan skal asymptomatisk strålehjerneskade (eller efter at symptomerne er blevet kontrolleret) håndteres? I betragtning af behandlingsmålet med bevacizumab er den vigtigste indikation for anvendelse af bevacizumab til behandling af strålehjerneskade symptomer. Vi anbefaler kun behandling af symptomatiske patienter og overvågning af asymptomatiske patienter, selv om billeddannelse tyder på hjernenekrose.
Optimering af bevacizumab-administration: Hvis det behandles med bevacizumab, hvordan skal det så bruges?
Optimering af bevacizumab-administration er kompleks og omfatter dosis, behandlingsforløb og kriterier for ophør. For det første, hvad angår dosis, har forskerne i tidligere undersøgelser anvendt forskellige bevacizumab-doser (2,5-10 mg/kg). Visse forskere mener, at højere doser er mere effektive til at håndtere hjernenekrose , men i betragtning af de vaskulære mekanismer for hjernenekrose og egenskaberne ved anti-angiogen behandling mener vi, at behandlingstiden er vigtigere end plasmakoncentrationen. Desuden anbefaler vi lavdosis bevacizumab i klinisk praksis på grund af de dermed forbundne behandlingsomkostninger. Hvad angår behandlingsforløbet, har patienterne i tidligere undersøgelser typisk modtaget bevacizumab hver 2-4 uge i mindst to doser (ingen maksimum). På nuværende tidspunkt har man på området ikke udarbejdet en ensartet standard. Da behandlingsmålet med bevacizumab er symptomlindring og ikke forlængelse af overlevelsen, foreslår vi, at patienterne skal behandles, indtil symptomerne er lettet, og billeddannelsen forbedres; behandlingen bør derefter afbrydes og ikke anvendes som langtidsbehandling. For patienter med recidiv bør symptomatiske patienter modtage behandling, og asymptomatiske patienter samt patienter med langvarig hjernenekrose stabilitet behøver ikke behandling. Endvidere har undersøgelser rapporteret om resistens over for anti-angiogene lægemidler; i øjeblikket er der dog ingen undersøgelser, der har rapporteret om resistens over for bevacizumab hos patienter med strålebehandling af hjerneskader. Ved bevacizumab-resistens er der stadig et spørgsmål om, hvorvidt bevacizumab skal afbrydes (og patienten skal overvåges) og gives igen ved progression, eller om vedligeholdelsesbehandling skal gives efter effektiv behandling af hjernenekrose; klinikere bør være opmærksomme på dette spørgsmål. Vores casedata viser, at genbehandling med bevacizumab var ineffektiv på grund af potentialet for bevacizumabresistens ved hjerne nekrose progression efter langvarig brug af bevacizumab . Desuden rapporterede JCO, at overdreven bevacizumabbehandling kan forårsage overdreven karbeskæring og derved forværre lokal iskæmi og hypoxi i nekroseområdet og resultere i hjernenekrosetilbagefald. For kræftpatienter kan bevacizumab-behandling indtil hjerne nekrose-progression derfor gøre mere skade end gavn for dem. Endvidere er der ved bevacizumabresistens ikke noget tilgængeligt alternativ til behandling af strålebehandling af hjerne nekrose, hvilket giver inkonsekvente kliniske behandlinger og påvirker den kliniske effektivitet.
Forebyggelse er den bedste behandling:
Bestrålingshjerne nekrose er en komplikation; den vigtigste behandling er derfor at reducere forekomsten af hjerne nekrose. Et udfordrende spørgsmål i forbindelse med stereotaktisk strålebehandling er, hvor godt hjernevævet tåler store doser strålebehandling. På nuværende tidspunkt er der på området ikke opnået konsensus om virkningen af tumor- og behandlingsfaktorer, såsom behandlingsvolumen, tumorsegmentering og tumordosis, på forekomsten af hjernenekrose .Undersøgelser på Tianjin Tumor Hospital viser, at antallet af doser, om der anvendes helhjernestrålebehandling og strålebehandling BED er faktorer, der påvirker forekomsten af strålehjernenekrose. ROC-kurven (receiver operating characteristic) viser, at strålebehandling BED er den eneste gode prædiktive faktor for strålehjernekrose. Baseret på antallet af doser beregnet ud fra tærskeldosis BED (> 7410 cGy) af strålehjerneskade, og vi anbefaler også følgende i klinisk praksis . Kort sagt, forebyggelse er den bedste behandling, og anvendelse af den passende ordinerede dosis baseret på historiedata og patientens tilstand er en nøgle til at reducere forekomsten af strålehjerneskade.