Molekylære sorteringsmekanismer sikrer levering af proteiner til diskrete membranrum
Mens de veje, hvormed udvalgte membran-associerede proteiner leveres til den korrekte destination, er blevet etableret i generelle termer, er der stadig mange spændende spørgsmål om selve udvælgelsesprocessen. Hvordan kan det være, at visse membranproteiner forbliver i cellekroppen, f.eks. glykosyltransferaser fra Golgi, mens andre pakkes til levering til axonet? Hvordan kan nogle af de transporterede proteiner, f.eks. natrium- og kaliumionkanaler, nå frem til axolemaet, mens andre, f.eks. præsynaptiske receptorer, synaptiske vesikler eller sekreterede neuropeptider, bevæger sig langs axonet til nerveterminalen eller kommer ind i den synaptiske kløft? Og endelig, hvordan kan organeller som f.eks. den synaptiske vesikel blive dirigeret mod axoner og præsynaptiske terminaler, men ikke ind i dendritiske arborer? Dette spørgsmål bliver særligt tvingende for sensoriske neuroner i dorsalrodsganglier, hvor den centrale gren af det enkelte axon har præsynaptiske terminaler, mens den perifere gren af det samme axon ikke har nogen.
Svarene på disse spørgsmål er fortsat ufuldstændige, men nogle mekanismer er begyndt at dukke op . Nogle oplysninger kommer fra undersøgelser af polariserede epithelceller, hvor identiteten af molekylære destinationssignaler for levering af nyligt syntetiserede proteiner til basolaterale eller apikale membraner kan undersøges. Disse mekanismer er relevante for neuronet, fordi virale proteiner, der normalt går til epitheliale basolaterale membraner, ender i neuronale dendritiske kompartmenter, mens de proteiner, der er rettet mod apikale kompartmenter, kan flyttes ind i axonet . De underliggende mekanismer synes imidlertid at være komplekse. Signalerne kan “tilføjes” som posttranslationelle modifikationer, herunder glykosylering, acylering eller fosforylering , eller “indbygges” i form af diskrete aminosyresekvenser . Begge mekanismer synes at fungere i cellerne. F.eks. styrer tilføjelse af mannose-6-fosfat til proteiner dem til lysosomer, mens der er identificeret aminosyresekvenser, som styrer proteiner til kernen eller til mitokondrier. Generelt er det sandsynligt, at målretningssignalerne leder proteiner til specifikke organeller, mens andre mekanismer leder organellerne til passende slutdestinationer.
Specifikke membrankomponenter skal leveres til deres anvendelsessteder og må ikke efterlades på uhensigtsmæssige steder . En synaptisk vesikel bør gå til præsynaptiske terminaler, fordi de ikke tjener nogen funktion i et axon eller cellelegeme. Problemet forværres af, at mange præsynaptiske terminaler ikke befinder sig i enden af et axon. Ofte er der mange terminaler, som optræder i rækkefølge langs et enkelt axon og skaber en passant-kontakt med flere mål. Synaptiske vesikler kan således ikke blot bevæge sig til enden af axonale MT’er, og målretning af synaptiske vesikler bliver et mere komplekst problem. Lignende kompleksiteter opstår med membranproteiner, der er bestemt for axolemmaet eller en nodal membran.
En foreslået mekanisme til målretning af organeller til terminaler kan have generelle implikationer. Synapsin-familien af fosfoproteiner , som er koncentreret i den præsynaptiske terminal, kan være involveret i målretning af synaptiske vesikler. Affosforyleret synapsin binder sig tæt til både synaptiske vesikler og aktin-mikrofilamenter (MF’er), mens fosforylering frigør begge dele. Affosforyleret synapsin hæmmer den axonale transport af MBO’er i isoleret axoplasma, mens fosforyleret synapsin ved tilsvarende koncentrationer ikke har nogen virkning . Når en synaptisk vesikel passerer gennem et område, der er rigt på affosforyleret synapsin, kan den blive tværbundet til den tilgængelige MF-matrix af synapsin. Sådanne tværbundne vesikler vil blive fjernet fra den hurtige axonale transport og er effektivt målrettet mod et synapsin- og MF-rigt område, den præsynaptiske terminal. Calciumaktiverede kinaser mobiliserer efterfølgende de målrettede vesikler til overførsel til aktive zoner med henblik på frigivelse af neurotransmittere (se kapitel 9). Dette tyder på en generel mekanisme, der med variationer kan målrette MBO’er til andre specifikke domæner .
Endeligt har dette kapitel næsten udelukkende fokuseret på den axonale transport, men dendritisk transport findes også. Da dendritter normalt omfatter postsynaptiske områder, mens de fleste axoner ender i præsynaptiske elementer, modtager dendritisk og axonal transport hver især en række unikke proteiner. Bevis for sorteringsmekanismer kommer fra undersøgelser i dyrkede hippocampale neuroner med to forskellige virale proteiner. Basolateralt målrettede virale glykoproteiner blev udelukkende transporteret til de dendritiske processer af dyrkede neuroner, mens glykoproteiner af det apikalt spirende virus blev fundet i axoner . Et ekstra kompleksitetsniveau for intraneuronale transportfænomener er den fascinerende observation, at mRNA ledes ind i dendritter, hvor det er involveret i lokal proteinsyntese på postsynaptiske steder, men at ribosomale komponenter og mRNA stort set er udelukket fra axonale domæner . Lignende processer for mRNA-transport er blevet beskrevet i gliaceller .