Astatssekretær
Og selv om Webster var en af lederne af de anti-Jackson-kræfter, der samledes i Whig-partiet, støttede han uden tøven præsident Andrew Jacksons holdning under nullitetskrisen i 1832. I 1836 udpegede Massachusetts Whigs Webster som deres præsidentkandidat, men i et felt mod andre Whig-kandidater opnåede han kun valgmandsstemmerne fra Massachusetts. Som anerkendelse af hans anseelse i partiet og som tak for hans støtte under valgkampen udnævnte præsident William Henry Harrison ham til udenrigsminister i 1841. Han fortsatte på denne post under John Tyler, som overtog præsidentposten, da Harrison døde en måned efter indsættelsen. Webster var den eneste whig, der blev i kabinettet, efter at Tyler nægtede at godkende det partiprogram, der var formuleret af Henry Clay. Webster blev i håbet om at bruge Tylers indflydelse til at opbygge en fanskare, som ville sikre hans udnævnelse som Tylers efterfølger. Han vandt generel anerkendelse for sin dygtighed med hensyn til at bilægge striden mellem Maine og Canada i Webster-Ashburton-traktaten i 1843. Denne strid havde været en stor kilde til anglo-amerikanske spændinger i næsten et årti. Han sendte også Caleb Cushing til Orienten for at etablere handelsforbindelser med Kina, selv om han ikke længere var i embedet, da Cushing indgik aftalen. Sidst i 1843 følte Webster, at han ikke længere nød Tylers tillid, og han gav efter for Whig-pres og trak sig tilbage fra embedet.
På trods af sin skuffelse over ikke at modtage præsidentkandidaturen i 1844 førte Webster aktivt kampagne for Henry Clay, hans arvefjende inden for partiet. Da han vendte tilbage til senatet i 1844, modsatte Webster sig annekteringen af Texas og fordømte den ekspansionistiske politik, der kulminerede i krigen med Mexico. Efter krigen arbejdede han for at udelukke slaveriet fra de nyerhvervede territorier og stemte for Wilmot Proviso. Men da han blev konfronteret med den krise, der blev fremskyndet af Californiens ansøgning om optagelse i Unionen som en fri stat i 1849, forfærdede han sine vælgere ved at støtte Clays kompromis.
Men selv om forretningsmænd fra Nordstaterne, der ønskede indenlandsk ro, godkendte Websters tale i marts 1850 til forsvar for den nye lov om flygtede slaver, var gennemsnitsborgeren forarget. Webster blev igen udenrigsminister i juli 1850 i Millard Fillmores kabinet. I 1852 mistede han sit sidste håb om præsidentposten, da Whigs forbigik ham til fordel for general Winfield Scott, en tidligere demokrat. Dybt forarget nægtede han at støtte partiets kandidat. Han døde lige før valget den 24. oktober 1852.