Diagnostik og behandling af hepatocellulært adenom i Holland: Ligheder og forskelle – FullText – Digestive Surgery 2010, Vol. 27, No. 1 Diagnostik og behandling af hepatocellulært adenom i Holland: Similarities and Differences

Abstract

Baggrund: Diagnosen hepatocellulært adenom (HA) har stor indflydelse på unge kvinders liv og kan give kliniske dilemmaer for klinikeren, da der ikke findes nogen standardiserede protokoller at følge. Vi havde til formål at fastlægge ekspertmeninger om diagnose og behandling af HA ved at indsamle data fra et landsdækkende spørgeskema i Nederlandene. Metoder: Der blev sendt et spørgeskema til 20 nederlandske hospitaler, der er kendt for at have hepatologisk og kirurgisk erfaring med lebertumorer. Resultater: 17 hospitaler (85 %) besvarede spørgeskemaet. Årligt blev der i median 52 patienter præsenteret med en solid levertumor. På 15 (88 %) sygehuse blev leveradener diagnosticeret med kontrastforstærket, flerfaset spiral-CT eller MRT. På 2 (12 %) hospitaler var histologi et krav som led i en behandlingsprotokol. Overvågning efter tilbagetrækning af orale præventionsmidler var den indledende politik på alle klinikker. MRI, CT eller ultralyd blev anvendt til opfølgning. Kriterier for kirurgisk resektion var en tumorstørrelse >5 cm og abdominale klager. På 5 (29 %) hospitaler blev patienterne afskediget fra opfølgning efter operationen. I komplekse tilfælde (f.eks. store, multiple eller centralt lokaliserede læsioner, ønske om graviditet) var behandlingspolitikken meget varierende. Graviditet blev ikke frarådet på 15 hospitaler, men på 11 (65 %) af disse blev der noteret strengt definerede betingelser: hyppig opfølgning, perifer tumorlokalisering, der gør operation lettere om nødvendigt, stabil tumorstørrelse og et godt informeret samtykke. Konklusion: Behandlingen af HA’er i Holland er ret ensartet, undtagen i komplekse tilfælde, hvor flere faktorer kan påvirke politikken.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Diagnosen hepatocellulært adenom (HA) har en stor indvirkning på unge kvinders liv. HA er en benign tumor, der normalt præsenterer sig som en solitær knude; i et mindretal ses flere læsioner. Denne tumor opdages for det meste hos kvinder i de reproduktive år i forbindelse med langvarig brug af orale præventionsmidler (OC). Incidensen er lav og skønnes at være 3-4/100 000 hos langtidsbrugere af OC . Under graviditet kan tilstedeværelsen af HA kompliceres af vækst og brud, som fremkaldes af forhøjede hormonniveauer. Ruptur og blødning er forbundet med høj moder- og fosterdødelighed . Malign omdannelse af HA til hepatocellulært karcinom (HCC) forekommer sjældent, men den reelle forekomst af malignitet, der opstår i HA, er ikke kendt . Patienter med HA kan præsentere sig med smerter i højre øvre kvadrant af maven som følge af blødning, forhøjede leverenzymer og symptomer på livstruende blødning. De fleste patienter er dog asymptomatiske. Siden indførelsen og den udbredte brug af meget avancerede billeddannelsesmodaliteter er antallet af solitære knuder, der findes ved et tilfælde, steget kraftigt i det sidste årti .

Debatten om, hvorvidt man skal behandle solitære adenomer ved overvågning eller kirurgisk resektion, fortsætter. Konservativ behandling af HA indebærer ofte ophør af brugen af OC, intermitterende opfølgning ved radiologisk billeddannelse og negative råd vedrørende graviditet. Kirurgisk behandling af HA er forbundet med en risiko for morbiditet og mortalitet og garanterer ikke en lindring af klagerne. Den vigtigste årsag til kirurgi er læsionens størrelse, da der sjældent rapporteres om ruptur og malign transformation i læsioner <5 cm . Patienter med et adenom, der er <5 cm, og som har et ønske om graviditet, kan også have gavn af et tidligt indgreb for at undgå en invasiv behandling under graviditeten . I praksis bestemmes behandlingsstrategien ikke kun af størrelsen af HA’en, men kan også afhænge af klager, antallet og lokaliseringen af knuder, ønske om graviditet og kirurgiske risici. Derfor bør politikken for HA være standardiseret, mens der er plads til en skræddersyet tilgang, når disse faktorer tages i betragtning.

Med henblik herpå indsamlede vi data ved hjælp af et landsdækkende spørgeskema for at fastslå den mest almindelige tilgang ved diagnosticering og behandling af HA i Holland.

Metoder

I januar 2005 blev der sendt et spørgeskema til 20 hollandske universitetscentre og hospitaler med et stort program for hepatobiliær kirurgi (tabel 1). Hepatobiliære kirurger på disse hospitaler deltager alle i den hollandske arbejdsgruppe for leverkirurgi, som er en afdeling af det hollandske selskab for kirurgi. Både afdelingerne for kirurgi og gastrointestinale sygdomme blev inviteret til at deltage i dette spørgeskema. I maj 2005 blev der sendt en påmindelse til dem, der ikke havde besvaret spørgeskemaet. Spørgeskemaet indeholdt multiple-choice-spørgsmål vedrørende forekomst, diagnose, behandling og opfølgning af HA i Nederlandene. Der var mulighed for at tilføje en kommentar ved siden af hvert spørgsmål. Speciallægerne blev spurgt, hvad de ville råde en kvinde med HA og ønske om graviditet. I spørgsmål vedrørende behandling foreslog vi, at der i første omgang blev fulgt en konservativ politik. Derefter blev der spurgt om, efter hvilke kriterier invasiv behandling kunne have været valgt. Kliniske dilemmaer vedrørende HA blev drøftet på grundlag af 5 imaginære tilfælde. Disse tilfælde havde en åben svarmulighed. Statistiske data blev analyseret ved hjælp af SPSS for Windows version 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA).

Resultater

Af de 20 hospitaler (8 universitetscentre og 9 almene hospitaler) svarede 17 (85 %). På 8 (47 %) af disse 17 hospitaler var data om incidens fra prospektive databaser. Data fra de resterende hospitaler var baseret på retrospektive analyser eller skøn foretaget af specialister.

Incidens

En median på 52 patienter med en solid levertumor blev præsenteret årligt pr. hospital (interval 3-415). Mellem 1 og 40% af disse patienter havde benigne læsioner med en differentialdiagnose af adenom, fokal nodulær hyperplasi og hæmangiom.

Diagnostik

På 16 (94%) hospitaler blev politikken for de enkelte patienter fastlagt af en tværfaglig konsultation af en kirurg, hepatolog, radiolog, onkolog og patolog. Diagnosen af HA var normalt baseret på billeddannelsesmodaliteter. Der blev udført flerfasede spiral CT-serier på 12 (71 %) hospitaler. Flerfasede kontrastforstærkede MRI-serier blev også anvendt på 12 hospitaler. Disse data viser, at HA’er på 15 (88 %) hospitaler blev diagnosticeret med kontrastforstærkede, flerfasede spiral-CT- eller MRI-serier. På 2 (12 %) hospitaler var det nødvendigt med en leverbiopsi til histologisk diagnose. 13 (76 %) hospitaler fulgte standardpolitikken om at teste patienter med en solid knude for hepatitis B og C. Yderligere tests omfattede serumanalyser for jernoverbelastning (8 (53 %) hospitaler), α1-antitrypsinmangel og alkoholforbrug (begge på 2 (12 %) hospitaler).

Behandling

Politikken for HA var på 12 (71 %) hospitaler ikke struktureret i en protokol. Overvågning var den indledende strategi på alle hospitaler. Denne politik bestod af tilbagetrækning af OC og ambulant kontrol med en billeddannelsesmodalitet mindst én gang. Det var forskelligt, hvilken form for billeddannelsesværktøj der blev anvendt; MR, CT eller ultralyd blev udført til opfølgning på henholdsvis 7 (41 %), 10 (59 %) og 8 (47 %) hospitaler. Intervallet mellem opfølgningerne varierede også. Opfølgning efter 6 måneder blev nævnt på 10 (59 %) hospitaler, men der blev også rapporteret intervaller på 3, 4 eller 12 måneder. Et andet spørgsmål drejede sig om, i hvilken situation en patient kunne genoptage brugen af OC. Dette blev antaget at være muligt på 8 (47 %) hospitaler. Seks hospitaler rapporterede, at patienter, der ikke viste en regression af læsionen op til 1 år efter ophør, kunne genoptage brugen af OC. Der blev fremsat kommentarer om, at patienterne havde en tendens til ikke at genoptage brugen af OC og ofte ønskede at få billeddannelsesinformation om fornyet vækst.

Hovedkriterier for kirurgisk resektion var en tumorstørrelse >5 cm (16 (94 %) hospitaler) og abdominale klager (15 klinikker, 88 %). I disse tilfælde var beslutningen om radikal resektion af levertumoren enstemmig. I tilfælde af multiple adenomer blev motivationen for kirurgisk indgreb bestemt af klagemønsteret, læsionernes størrelse og lokalisering, mulighederne for at behandle alle tumorer og tilgængeligheden og anvendelsen af alternative behandlinger som f.eks. radiofrekvensablation.

Andre kriterier var ønske om graviditet, tegn på malignitet, tumorvækst, diagnostisk tvivl og lokalisering på henholdsvis 7 (41%), 10 (59%), 4 (24%), 5 (29%) og 7 (41%) af alle hospitaler.

På 14 (82%) hospitaler var det sket, at histologisk analyse af det resecerede eksemplar viste en anden diagnose sammenlignet med den præoperative diagnose. I de fleste af disse tilfælde var der tale om fokal nodulær hyperplasi. Fem (29 %) hospitaler nævnte et par tilfælde, hvor der blev diagnosticeret et HCC efter resektion.

Follow-up

Patienter, der blev behandlet ved overvågning, blev fulgt i en medianperiode på 4 år (interval 1-10) på alle hospitaler. På 14 (82 %) af de 17 hospitaler blev der anvendt radiologiske redskaber til at overvåge vækst og malign transformation. Efter kirurgisk resektion blev det på 5 (29 %) hospitaler ikke anset for nødvendigt med opfølgning. I de øvrige tilfælde blev patienterne fulgt i en medianperiode på 2 år (interval 1-5). Vækst eller restlæsioner blev overvåget. Graviditet blev ikke frarådet på 15 hospitaler, men på 11 (65 %) af disse blev der noteret strengt definerede betingelser såsom hyppig opfølgning (4 hospitaler), en perifer tumorlokalisering, der gør det lettere at operere om nødvendigt (2 hospitaler), en stabil tumorstørrelse (2 hospitaler) og et godt informeret samtykke om risici i tilfælde af graviditet (2 hospitaler). Der blev ikke pålagt nogen restriktioner hos patienter med HA på 4 hospitaler. På kun 1 hospital blev 1 patient rådet til at udskyde graviditeten, indtil der var foretaget en kirurgisk resektion. Syv hospitaler rapporterede om 1 eller flere patienter, der præsenterede sig med et adenom under graviditeten; i 4 tilfælde var der tale om vækst af tumoren. Tre af dem gennemførte deres graviditet uden komplikationer. På 1 hospital gennemgik 1 patient en kirurgisk resektion i graviditetens første trimester, og en anden patient gennemgik et for tidligt kejsersnit i tredje trimester på grund af et hurtigt voksende adenom.

Imaginære tilfælde

Kliniske dilemmaer om HA blev undersøgt på grundlag af 5 imaginære tilfælde (tabel 2). Små asymptomatiske adenomer blev håndteret ved overvågning. I tilfælde af et stort adenom, som var placeret centralt i leveren, var valget mellem overvågning og kirurgisk resektion vanskeligt at træffe, og svarene varierede meget på dette punkt. På 6 hospitaler foretrak man en yderligere biopsi i tilfælde af multiple adenomer for at udelukke malignitet.

Diskussion

Data fra denne undersøgelse viser, at de fleste hollandske specialister, der besvarede spørgeskemaet, er afhængige af flerfasede kontrastforstærkede CT- eller MRI-serier til at bekræfte diagnosen HA. Ved hjælp af disse teknikker er det normalt muligt at skelne adenomer fra andre godartede læsioner som f.eks. fokal nodulær hyperplasi og hæmangiom samt fra maligniteter . Der er ikke fundet nogen streng konsensus om den optimale billeddiagnostiske behandling af leverlæsioner. Oftest blev MRI anvendt til at karakterisere leverlæsioner ved hjælp af dynamiske kontrastforstærkede flerfaseteknikker. Gadobenatdimeglumin, som er et af de nyeste midler, der anvendes i forbindelse med leverafbildning, gør det muligt at karakterisere læsionen på grundlag af dens cellulære sammensætning, forstærkningsmønster og morfologiske karakteristika . Anvendelse af denne meget avancerede billeddannelsesmodalitet i forbindelse med differentialdiagnostik af en fokal leverlæsion vil forhindre unødvendig leverbiopsi eller kirurgi. Den rolle, som ultralydsvejledt perkutan leverbiopsi spiller, er omdiskuteret, da forskellige undersøgelser viser, at histologi på nålebiopsier ikke nødvendigvis er afgørende for HA, fokal nodulær hyperplasi og veldifferentieret HCC . Kun 2 hospitaler i vores spørgeskema angav, at en biopsi var påkrævet for at fastslå diagnosen HA.

Konservativ behandling, herunder billedovervågning og ophør af OC, var den indledende politik på alle hospitaler (fig. 1). Denne strategi er i overensstemmelse med flere undersøgelser, der anbefaler en konservativ tilgang . Nogle forfattere fremhæver muligheden for malign transformation i store læsioner og har en tendens til at resektere HA’er >5 cm. Forholdet mellem tumorstørrelse og blødningsrisiko er uklart. Efter ruptur eller blødning af HA’er er det vanskeligt at identificere størrelsen af den oprindelige tumor, da et hæmatom kan forstyrre billeddannelsens pålidelighed. Selv om de fleste patienter med et adenom er asymptomatiske, har op til 60 % af dem, der har symptomer, tegn på blødning . Selv om tumorstørrelsen er den vigtigste faktor for at afgøre, om der skal foretages observation eller kirurgisk resektion, var mavesmerter en lige så vigtig faktor. Kirurgisk resektion af HA beskrives som en effektiv metode til at reducere klagerne. Forskellige eksperter understreger dog, at det bør sikres, at symptomerne er relateret til HA . Abdominalsmerter opstår ofte på grund af den pludselige forøgelse af et hæmatom. Blødning kan behandles konservativt, og resorption af et hæmatom kan ligeledes reducere symptomerne. Mange eksperter svarede, at de går ind for en afventende politik hos dynamisk stabile patienter . Lokaliseringen af et HA og de kirurgiske risici er afgørende for, om en kirurgisk tilgang er mulig. Hvis der er tvivl om den radiologiske diagnose, er specialisterne mere tilbøjelige til at foretrække kirurgisk resektion, dvs. at udelukke HCC.

Kliniske dilemmaer opstår, når flere af de ovenfor nævnte faktorer skal tages i betragtning. I disse situationer er det kompliceret at definere en passende behandlingsstrategi, og kommentarerne varierede betydeligt mellem specialisterne. Anvendelse af billeddannelsesmodaliteter er afgørende under opfølgning af HA, da der er stor diskrepans mellem patienternes kliniske tegn og adenomets størrelse eller vækst.

Det skal bemærkes, at det er en vanskelig beslutning at fraråde graviditet hos ellers raske unge kvinder. Graviditet blev ikke frarådet i de fleste af klinikkerne, men i de fleste af de tænkte tilfælde ønskede et flertal af eksperterne at udelukke risikoen for blødning ved resektion før graviditet. I en nyligt offentliggjort gennemgang af 27 kvinder, der var gravide med en HA in situ, skete der brud i 16 af dem, hvilket førte til moderens eller barnets død i 7 tilfælde . Det skal dog bemærkes, at alle disse caserapporter blev offentliggjort i 1970’erne eller 1980’erne. I denne periode var rutinemæssig brug af ultralydsundersøgelser mindre hyppig, og der kan være sket en forsinkelse af diagnosen på grund af forveksling med andre graviditetsrelaterede sygdomme som f.eks. præeklampsi eller lungeemboli. Når kvinderne er informeret om de potentielle risici, er det sikkert at tillade graviditet, især hvis læsionen er tilgængelig for en begrænset kirurgisk resektion. Det synes uberettiget at fraråde alle kvinder med HA’er at blive gravide.

I kvinder med en klar diagnose af en enkelt HA med en diameter <5 cm og uden klager, anbefaler de fleste eksperter en konservativ politik. Efter ophør af OC synes HA ikke at vokse, og sandsynligheden for blødning mindskes . Hvis diagnosen HA er usikker, og diagnosen HCC fortsat indgår i differentialdiagnosen, anbefales radikal resektion af tumoren. På vores center er kirurgisk behandling af solitære adenomer begrænset til patienter med læsioner, der er ≥5 cm, til de patienter, hvor malignitet ikke kan udelukkes, og til læsioner, der ikke viser tilstrækkelig regression efter ophør af OC, især i tilfælde af kvinder med ønske om graviditet . På grund af den invasive karakter af leverkirurgi og risikoen for postoperativ morbiditet er der imidlertid behov for andre behandlingsstrategier. Flere forfattere har beskrevet den vellykkede anvendelse af minimal invasive strategier som f.eks. transarteriel (kemo)embolisering og radiofrekvensablation . Disse alternative behandlingers rolle i tilfælde af HA skal stadig fastlægges i kliniske undersøgelser.

Den nylige identifikation af genmutationer, såsom mutationer i hepatocyte nuclear factor 1α og β-catenin, som synes at være korreleret med fænotypen af HA, vil skabe grundlag for en ny genotype/fænotype-klassifikation af HA’er. Denne udvikling vil forhåbentlig muliggøre betydelige forbedringer i fortolkningen af leverbiopsier og skabe mulighed for at forudsige risikoen for blødning og malign transformation og mulighed for at foreslå bedre retningslinjer med hensyn til overvågning og behandling .

Vi konkluderer, at behandlingen af HA’er i Nederlandene er ret ensartet. I komplekse situationer, hvor flere faktorer kan spille en rolle i forhold til at bestemme behandlingsstrategien, såsom graviditet eller flere adenomer, er respondenternes holdninger imidlertid meget varierende med hensyn til behandling og opfølgning.

Da evidensbaserede data er sparsomme i litteraturen, anbefales det, at hollandske specialister udveksler viden og data om patienter med HA for at udvikle de mest hensigtsmæssige retningslinjer i komplekse situationer, hvilket berettiger en skræddersyet tilgang. Dette vil forhindre unødig kirurgi og kan tilbyde velafbalanceret rådgivning om graviditet i tilfælde af mere komplekse tilfælde.

Anerkendelser

Vi takker følgende hospitaler for at svare på spørgeskemaet: VU Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre, Groningen; Academic Hospital, Maastricht; Academic Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre St. Radboud, Nijmegen; University Medical Centre, Leiden; University Medical Centre, Utrecht; Erasmus Medical Centre, Rotterdam; Maasland Hospital, Sittard; Reinier de Graaf Groep, Delft; Medical Centre, Leeuwarden; Gelre Hospital, Apeldoorn; Maxima Medical Centre, Veldhoven; Medical Spectrum Twente, Enschede; Rijnstate Hospital, Arnhem; Amphia Hospital, Breda; Haaglanden Medical Centre, Haag.

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.