Efter at have spillet kortvarigt for Newark Eagles i Negro National League i 1944 og 1945 skrev Newcombe under med Dodgers. Sammen med catcher Roy Campanella spillede Newcombe på det første racemæssigt integrerede baseballhold i USA i det 20. århundrede, Nashua Dodgers fra 1946 i New England League. Han fortsatte med at spille for Nashua i 1947, inden han blev forfremmet til Montreal Royals i Class AAA International League i 1948.
Newcombe debuterede for Brooklyn den 20. maj 1949 og blev den tredje afroamerikanske kaster i major leagues efter Dan Bankhead og Satchel Paige. Effa Manley, forretningschef for Eagles, gik med til at lade Dodgers’ Branch Rickey skrive en kontrakt med Newcombe. Manley blev ikke kompenseret for frigivelsen af Newcombe:s.288 Han hjalp straks Dodgers til ligaens vimpel, da han opnåede 17 sejre, førte ligaen i shutouts og kastede 32 scoreløse innings i træk. Han var også blandt de første fire sorte spillere, der blev udnævnt til et All-Star-hold sammen med holdkammeraterne Jackie Robinson og Roy Campanella og Indians’ Larry Doby. Newcombe blev udnævnt til Årets Rookie af både The Sporting News og Baseball Writers’ Association of America. I 1950 vandt han 19 kampe og 20 i den følgende sæson, og han førte også ligaen i strikeouts i 1951. I den mindeværdige slutspilskamp mellem Dodgers og Giants i slutningen af 1951-sæsonen blev Newcombe afløst af Ralph Branca i bunden af niende inning, da Clyde Sukeforth instruerede manager Chuck Dressen om at bringe Branca ind. Branca afleverede derefter et walk-off home run til Bobby Thomson, som gav Giants vimpelen.
Efter to års obligatorisk militærtjeneste under Koreakrigen havde Newcombe en skuffende sæson i 1954, hvor han gik 9-8 med et gennemsnit på 4,55 arbejdsgivende point, men vendte tilbage til formen det følgende år ved at slutte på andenpladsen i NL i både sejre og arbejdsgivende pointgennemsnit med karakterer på 20-5 og 3,20, da Dodgers vandt deres første World Series i franchisens historie. Han havde en endnu bedre sæson i 1956 med en score på 27-7, 139 strikeouts og en ERA på 3,06, fem shutouts og 18 komplette kampe, og han førte ligaen i sejrsprocent for andet år i træk. Han blev udnævnt til National Leagues MVP og fik den første Cy Young Award nogensinde, som dengang blev givet til den bedste kaster i de samlede major leagues. Han var den eneste spiller, der vandt MVP-, Cy Young- og Rookie of the Year-priserne, indtil Justin Verlander opnåede den bedrift i 2011. Newcombe havde en vanskelig tid i World Series 1956. I kamp 2 drev et grand slam fra Yogi Berra Newcombe ud af kampen i starten af anden inning. Newcombe forlod boldbanen, mens kampen stadig var i gang, og overfaldt Michael “Buster” Brown, en parkeringsvagt uden for Brooklyns Ebbets Field. Han var den tabende kaster i den 7. kamp. Berra, der slog tre homeruns mod ham i serien, slog to af dem i kamp 7. Yankees og Johnny Kucks vandt med 9-0.
Følgende på Dodgers’ flytning til Los Angeles fik Newcombe en 0-6 start i 1958, før han blev handlet til Cincinnati Reds for Steve Bilko, Johnny Klippstein og to spillere, der blev navngivet senere i løbet af sæsonen. Han opnåede en rekord på 24-21 med Cincinnati, indtil hans kontrakt blev solgt til Cleveland i midten af 1960. Han sluttede med et resultat på 2-3 i Cleveland, inden han blev fyret for at afslutte sin major league-karriere. Newcombe erkendte, at alkoholisme spillede en væsentlig rolle i nedgangen i hans karriere.
Den 28. maj 1962 skrev Newcombe kontrakt med Chunichi Dragons fra Nippon Professional Baseball’s Central League. Newcombe spillede én sæson i Japan, hvor han delte tiden som outfielder og first baseman og kun pitchede i én kamp. I 81 kampe slog han .262 med 12 homeruns og 43 runs batted in (RBIs).
I sin tiårige major league-karriere registrerede Newcombe en rekord på 149-90, med 1.129 strikeouts og en ERA på 3,56, 136 komplette kampe og 24 shutouts i 2.154 kastede innings. Ud over sine pitching-evner var Newcombe en farlig hitter og slog syv homeruns i 1955-sæsonen. Han slog .271 (det niende bedste gennemsnit i historien blandt pitchere) med 15 homeruns, 108 RBIs, 238 hits, 33 doubler, tre tripler, 94 scorede runs og otte stjålne baser.