Hypoteser for MDD og funktioner af XYS
5-HT-mangel var den fremherskende hypotese for MDD . SSRI’er var meget udbredt og tegnede sig for ca. 60-80 % af den samlede markedsandel af antidepressiva . XYS opregulerede 5-HT-indholdet i hjernebarken i en kronisk fastholdelsesstress (CRS)-induceret rottedepressionsmodel , og øgede 5-HT-indholdet i hippocampus hos rotter med postpartumdepression . XYS kunne være en regulator af monoaminneurotransmittere .
Den hypothalamisk-hypofyse-binyreakse (HPA-aksen) styres af sekretion af corticotropin-frigivende hormon (CRH) fra hypothalamus for at aktivere sekretionen af adrenokortikotropt hormon (ACTH) fra hypofysen. Kortikoider (kortisol hos mennesker og kortikosteron hos gnavere) stimuleres fra binyrebarken og interagerer med deres receptorer, f.eks. glukokortikoidreceptorer, med henblik på negativ feedbackkontrol . HPA-hyperaktivitet skyldes mangler i den negative feedback-regulering af aksen baseret på manglende aktivering af glukokortikoidreceptorerne til at sænke plasmaniveauerne af kortisol . XYS nedregulerede CRH-1 og opregulerede CRH-2 ekspression i hypothalamus i en CRS-induceret depressiv rottemodel . XYS nedsatte ekspressionen af CRH-1 mRNA i paraventrikulære kerner og øgede GR-ekspressionen i hippocampus i en kronisk uforudsigelig mild stressinduceret depressiv rottemodel . Derfor kan homeostase af CRH-receptorer være involveret i forbedring af ubalancen i HPA-systemet.
HPA-hyperaktivitet blev observeret i 30-50% af alle akut deprimerede patienter . Mitokondrielle dysfunktioner påvirkede vigtige funktioner i MDD-patogenese . Små deletioner af mitokondrielt DNA blev observeret i muskler fra patienter med MDD . Der blev også rapporteret om ændringer i kerne-DNA-kodet mitokondrielt mRNA og proteiner i lillehjernen hos MDD-patienter . MDD-patienter med alvorlige somatiske lidelser udviste lave ATP-produktionsrater i biopsiede muskler . Disse undersøgelser giver konkret bevis for den kliniske relevans af en sammenhæng mellem lav ATP-tilførsel som følge af mitokondriel dysfunktion og MDD. XYS blev rapporteret af vores gruppe til at forbedre depressionslignende adfærd hos rotter ved at regulere mammalian target of rapamycin (mTOR), hvilket tyder på, at XYS kan udøve sine antidepressive virkninger gennem regulering af energimetabolisme .
Inflammatoriske veje blev foreslået at være involveret i patofysiologien af MDD gennem øgede blod- og cerebrospinalvæskekoncentrationer af proinflammatoriske cytokiner samt akutfaseproteiner og deres receptorer . Cytokiner interagerer med mitokondrier for at øge produktionen af reaktive oxygenarter (ROS). Øgede ekspressioner af proinflammatoriske mediatorer, neurotoksiske faktorer og ROS bidrog til udviklingen af MDD . XYS er blevet anvendt i vid udstrækning til behandling af inflammatoriske sygdomme og depressionskomorbiditeter i hepatitis . For nylig fandt vi, at XYS signifikant reducerede serumniveauerne af tumornekrosefaktor-α og interleukin-6 hos rotter med depressionslignende adfærd induceret af kronisk uforudsigelig mild stress (upublicerede data). MDD var forbundet med neuronal atrofi og neuronalt celletab, især i hippocampus og cerebral cortex . Nedsat hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) var stærkt forbundet med en øget risiko for MDD . En klinisk meta-analyse viste, at BDNF-niveauerne var forbundet med ændringer i depression . BDNF blev nedreguleret i hippocampus i en CRS-induceret rottedepressionsmodel . Rapporter fra vores gruppe og andre viste, at XYS øgede BDNF-ekspressionen i hippocampus . Disse resultater tyder på, at XYS forbedrer MDD ved at opregulere BDNF i specifikke hjerneområder.
Epigenetiske ændringer blev fundet i den frontale cortex hos selvmordsofre med depression . Antidepressiva udøvede nogle af deres virkninger ved at forårsage epigenetiske forandringer . De observerede dysfunktioner af biologiske ure var relateret til MDD . Patienter med depression viste ofte ændrede døgnrytmer, søvnforstyrrelser og variationer i døgnrytmer . Graden af cirkadisk fejljustering var korreleret med sværhedsgraden af depressive symptomer . Virkningerne af XYS på epigenetiske modifikationer og cirkadiske rytmer er betydningsfulde, fordi denne medicinske formel er effektiv til behandling af søvn- og humørforstyrrelser.
Integreret hypotese for MDD som en forenet mekanisme for XYS
Hypoteser for MDD omfatter 5-HT-udtømning, neurotrofinmangel, neuroinflammation, mitokondriel dysfunktion, HPA-hyperaktivitet, epigenetisk variation og cirkadisk dysrytmi. Patofysiologien ved MDD er imidlertid sjældent blevet undersøgt, og de offentliggjorte hypoteser er langt fra gensidigt udelukkende.
Teorien om utilstrækkelig monoamin neurotransmission, hvor antidepressiva øger monoamintilgængeligheden og producerer langsigtede adaptive ændringer i monoaminerge receptorfølsomhed , er utilstrækkelig til at forklare MDD. Nedsat plasmatryptofan reducerede 5-HT-syntesen og forværrede MDD-symptomer . N-acetylserotonin, et mellemprodukt af melatonindannelsen fra 5-HT, er en specifik agonist af BDNF-receptorer, og 5-HT er et substrat for melatoninbiosyntesen. Melatoninmangel bidrog til primær og depressionsassocieret søvnløshed samt forstyrrelser i cirkadiske rytmer .
Neuroinflammation, som er karakteriseret ved øget produktion af interferon-γ, interleukin-6 og tumornekrosefaktor-α og induktion af indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO) i blodet og hjernen, spiller en rolle i depression . Aktivering af IDO reducerer plasmatryptofan og 5-HT i hjernen og øger niveauet af tryptofankatabolitter (TRYCATs) som f.eks. quinolin- og picolinsyre. Inflammation øger CRH- og ACTH-sekretionen. Kortisolniveauet øges for at aktivere tryptofan 2,3-dioxygenase i leveren, hvilket yderligere reducerer plasmatryptofan og øger TRYCAT-produktionen. TRYCATs genererer ROS, forårsager mitokondrielle dysfunktioner og forstyrrer energimetabolismen. De aktiverer også kraftigt NMDA-receptorer og fremkalder proinflammatoriske reaktioner og neuronapoptose. Disse resultater indebærer et skift fra tryptofan- og 5-HT-udtømning til de skadelige virkninger af TRYCATs. IDO forbinder neuroinflammation og neurotoksicitet af TRYCATs, som i fællesskab fremmer udviklingen af depressive symptomer .
Psychosociale belastninger som følge af livsbegivenheder kan potentielt inducere kontinuerlige stigninger i stresshormoner, som forringer negative-feedback-mekanismer og fører til kontinuerlig hyperaktivitet af HPA-aksen. Pro-inflammatoriske cytokiner er også potentielle aktivatorer af HPA-aksen og øger derved sekretionen af glukokortikoider, som er markører for glukokortikoidresistens. Glukokortikoider øger den alternative vej for IDO-katalyseret tryptofan og mindsker mængden af 5-HT, der er tilgængelig i synapserne, ved at øge ekspressionen af serotonin-transportergenet. Langvarige stigninger i glukokortikoider desensibiliserer deres receptorer på immunceller som f.eks. makrofager. Der skete en aktivering af makrofager i periferien og hjernen, og proinflammatoriske cytokiner blev frigivet hos MDD-patienter . Psykosociale belastninger mindsker niveauet af BDNF og andre neurotrofiske/vækstfaktorer, mens glukokortikoidkoncentrationen øges. Der findes flere interaktionsveje mellem proinflammatoriske immunfunktioner, hjernen og neuronale strukturer, serotonergiske systemer i hjernen og HPA-aksen. HPA-aksen er en central integrativ komponent, der forbinder primære biologiske og psykosociale teorier.
Dysfunktion i hippocampus, cerebellum, insula, frontalcortex og temporalcortex kunne i sidste ende bidrage til patogenesen af MDD. Den integrerede model formoder en generel co-processor, hvis virkninger afhænger af de specifikke hjernecentre, som de enkelte moduler er forbundet med . De forskellige moduler og forskellige idéer om MDD understreger de interne relationer mellem de forskellige hypoteser (figur 2).
En forenklet integrativ model for patofysiologien ved MDD og de potentielle mål for XYS. a-g Henviser til syv hovedhypoteser for MDD. a 5-HT-udtømning, b neurotrofinmangel, c cirkadisk dysrytmi, d neuroinflammation, e mitokondriel dysfunktion, f HPA-hyperacbivitet, g epigenetisk variation, 5-HT 5-hydroxytryptamin, BDNF hjerneafledt neurotrofisk faktor, IFN-γ interferon γ, TNF-α tumornekrosefaktor α, IL-6 interleukin 6, IDO indoleamin 2,3-dioxygenase, TDO tryptofan 2,3-dioxygenase, TRYCATs tryptofankatabolitter, NMDA N-methyl-d-asparaginsyre, GR glukokortikoidreceptor, ACTH adrenokortikotropisk hormon, CRH kortikotropinfrigivende hormon.