En ny klasse af lægemidler til immunterapi forlænger overlevelsesraten for melanomer

Da Jedd Wolchok begyndte at arbejde med melanom for 20 år siden, var den gennemsnitlige forventede levetid for en patient med fremskreden sygdom seks eller syv måneder.

Nu er hans venteværelse fyldt med folk, der kommer tilbage til deres tredje eller fjerde års opfølgning, og som deler deres overlevelseshistorier med de nydiagnosticerede og giver håb, hvor der for bare ti år siden var meget lidt håb.

“Det giver en fornemmelse af den menneskelige indvirkning af dette”, siger Wolchok, der er medicinsk onkolog og direktør for Parker Institute for Cancer Immunotherapy på Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, som er placeret på femtepladsen i Nature Index for kræftforskningsresultater.

Transformativ behandling

Bag denne forandring i overlevelsesraten for melanom ligger en klasse af lægemidler kaldet checkpoint-inhibitorer, hvoraf den første blev godkendt for ni år siden. Checkpoint-hæmmere er en form for kræftimmunoterapi – behandlinger, der stimulerer immunforsvaret mod kræftceller. Checkpoint-hæmmere er ikke den første form for kræftimmunoterapi, men de er indtil videre blandt de mest vellykkede, især i forbindelse med melanom. De har også stor betydning for lungekræft og kræft i urinvejene. “Melanom er den mest følsomme kræfttype over for checkpoint-hæmmere”, siger James Larkin, medicinsk onkolog på Royal Marsden Hospital i London. Men ingen er sikker på hvorfor. Nogle patienter reagerer godt på checkpoint-hæmmere, men andre reagerer slet ikke af årsager, som man heller ikke forstår endnu.

Checkpoint-hæmmere virker ved at forhindre tumorceller i at kapre og dermed undgå det cellulære immunforsvar, som burde fjerne dem. De blev opdaget i slutningen af 1990’erne, da to grupper af forskere fra USA og Japan afdækkede en række interaktioner mellem receptorer og proteiner på celleoverfladen, som førte til, at T-cellerne i immunforsvaret døde.

T-celler er de celler, der normalt ville føre an i kampen mod kræft og andre trusler. De har en receptor på deres overflade kaldet PD-1 (programmeret celledødsprotein 1). Når denne receptor aktiveres, udløser den T-cellen til at bryde – et af de mange kontrolpunkter, der har udviklet sig for at forhindre, at immunsystemet overreagerer.

Det protein, der aktiverer denne receptor, er PD-L1 (PD-ligand 1). Det viser sig, at mange kræftformer hos mennesker også producerer PD-L1, som er den faktor, som tumorerne bruger til at kapre checkpointet og engagere T-celle-dødsreceptoren for at stoppe responsen mod dem.

Forskerne viste, at hvis man hæmmer dette checkpoint, der er blevet kapret af tumoren, kan man udløse et immunrespons mod tumoren.

En følelse af muligheder

Det første checkpoint-hæmmende lægemiddel, ipilimumab, blev godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse i marts 2011 til behandling af melanom, der havde spredt sig, eller som ikke kunne behandles kirurgisk. Sammenlignet med en melanomvaccine, som selv er en ny terapeutisk tilgang, der er ved at blive afprøvet, forbedrede lægemidlet overlevelsesraten betydeligt. Selv om det kun virkede hos ca. en ud af fem patienter, var fordelene hos disse patienter dramatiske, siger Larkin. “Vi havde virkelig en fornemmelse af mulighederne på det tidspunkt.”

Ipilimumab blev efterfulgt af pembrolizumab i september 2014 og nivolumab blot tre måneder senere. Alle disse og nyere checkpoint-hæmmere er nu i udbredt brug, selv om de er dyre for patienterne, især i lande uden offentlige sygesikringsordninger. Et forløb med intravenøs behandling med checkpoint-hæmmere kan koste 150.000-250.000 USD om året.

De mest spektakulære resultater indtil videre med checkpoint-hæmmerbehandling er kommet fra forsøg, der kombinerer to forskellige checkpoint-hæmmere, f.eks. ipilimumab og nivolumab. Larkin og Wolchok var begge involveret i CheckMate 067-undersøgelsen, der begyndte i juli 2013 og sammenlignede ipilimumab alene med nivolumab alene og med ipilimumab plus nivolumab hos 945 personer med avanceret ubehandlet melanom.

“Det var et blindet forsøg, så man vidste ikke, hvilken behandling patienterne fik”, siger Larkin. “Og det var virkelig slående, at nogle patienter, der havde symptomer eller var ret syge, forbedrede sig virkelig, virkelig hurtigt, hvilket vi aldrig havde set før.”

Kombinationen var så vellykket, at en artikel offentliggjort i New England Journal of Medicine i slutningen af 2019 viste, at 52 % af patienterne var i live efter fem år, sammenlignet med 44 % af patienterne, der fik nivolumab alene, og 26 % af patienterne, der fik ipilimumab alene (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Som det ofte er tilfældet med kliniske forsøg, blev checkpoint-hæmmerne først testet på de hårdest ramte patienter, dvs. dem, hvis kræft ikke kunne behandles med kirurgi, eller som havde spredt sig på trods af eksisterende behandlinger. Men med hvert nyt forsøg, der viste hidtil usete overlevelsesrater, ville der opstå spørgsmål om, hvorvidt disse lægemidler burde anvendes tidligere i sygdommen, selv før den havde spredt sig.

Grant McArthur, medicinsk onkolog og leder af det molekylære onkologilaboratorium på Peter MacCallum Cancer Centre i Melbourne, Australien, siger, at checkpoint-hæmmerne har medført et paradigmeskift i behandlingen af melanom. “Vi ser patienter, som tidligere ville have gennemgået store, komplekse kirurgiske indgreb, der er forbundet med betydelig morbiditet, som nu vil begynde med immunkontrolpunkthæmmere”, siger han. “Tanken om, at immunterapi kan erstatte kirurgi, er ved at blive overvejet for første gang.”

Det er ikke kun gode nyheder. Checkpoint-hæmmere kommer med nogle potentielt alvorlige bivirkninger, mange som følge af et overaktivt immunrespons, som er forbundet med betændelse i tarmen, lungerne, hjertet, huden og andre organer. Og omkring halvdelen af patienterne med fremskreden sygdom reagerer ikke lige så spektakulært eller slet ikke på checkpoint-hæmmere.

Som nogle overlever længere, end de kunne have gjort uden behandling, eller har en længere periode, før deres sygdom skrider fremad. CheckMate 067-undersøgelsen viste imidlertid, at 48 % af patienterne var døde inden for fem år på trods af behandling med en kombination af checkpoint-hæmmere. Der er en håndgribelig frustration over, hvorfor ingen kan forklare dette. Det er et aktivt forskningsområde, og der er tidlige forslag om, hvad der kan være de afgørende faktorer. Et spor er, at de mennesker, der synes at få mest gavn af checkpoint-hæmmere, er dem, hvis immunsystem allerede kæmper en kamp, når de begynder behandlingen, siger Wolchok.

“Det bedste bevis for det kommer fra patologiske undersøgelser, som har vist, at tumorer, der allerede har T-celler i sig, er dem, hvor man ser respons,” siger han. “Det, checkpoint-hæmmerne generelt gør, er at give et allerede eksisterende immunrespons mulighed for at blive mere effektivt.”

Der er også tegn på, at patienter med kræft, der skyldes en bestemt genetisk tilstand kaldet mismatch repair deficiency, faktisk kan reagere bedre på checkpoint-hæmmerne, uanset deres kræfttype.

Into the unknown

En anden egenskab, der ser ud til at være forbundet med bedre responsrater, er det, der kaldes tumorens mutationsbyrde, dvs. antallet af genetiske mutationer i genomet for en persons kræftsygdom. Ligesom eksponering for cigaretrøg forårsager de mutationer, der er almindelige for lungekræft, forårsager eksponering for ultraviolet stråling et sæt mutationer, der er almindelige træk ved hudkræft. Men personer med hudkræft, der vokser i dele af kroppen, der er mindre udsat for solen, kan have en lavere mutationsbyrde, og det synes at gøre dem mindre tilbøjelige til at reagere på checkpoint-hæmmere.

“Hypotesen er, at kræftformer, der har mange mutationer, har mange unormalt udseende proteiner, hvilket får dem til at se anderledes ud end den normale celle, de kom fra,” siger Wolchok. “Det er noget, som immunsystemet ved baseline er i stand til at undersøge for.”

I betragtning af overlevelsesraten blandt de mennesker, der reagerer på checkpoint-hæmmere, er det så på tide at begynde at tale om en kur mod melanom? Onkologer er forsigtige med det ord og foretrækker at tale om langtidsoverlevelse, som i sig selv er et nyt begreb inden for melanom.

“Hvis du ikke længere har en sygdom, som for 20 år siden havde en overlevelse på seks til ni måneder, og det viser sig, at du er en langtidsoverlever, hvordan ser det så ud?” spørger Larkin. “At helbrede metastaserende solide tumorer er ikke noget, som vi nogensinde har stået over for før.”