En ny trio af gener indgår i risikovurderingen af arvelig brystkræft

David M. Euhus, MD

I mange år efter markedsføringen af multigene panel testning for arveligt bryst- og æggestokkræft syndrom, var BRCA1 og BRCA2 de mest almindeligt identificerede patologiske varianter. Nylige undersøgelser har vist, at varianter i andre gener end BRCA1 eller BRCA2 nu udgør 56 % til 71 % af de patogene varianter, der er identificeret blandt kvinder, der for nylig er blevet diagnosticeret med brystkræft. Størstedelen af disse varianter forekommer i PALB2, CHEK2 eller ATM. Klinikere, der rådgiver patienter med disse mutationer, skal være forberedt på at besvare spørgsmål om risikoreducerende mastektomi, sikkerheden ved strålebehandling efter brystbevaring, risikoen for andre typer kræft, og om varianten skal tages i betragtning ved beslutninger om systemiske behandlinger.

Den første opgave, når man står over for en positiv genetisk test, er at kvantificere kræftrisikoen. Generelt vil den kontralaterale brystkræftrisiko være parallel med den brystkræftrisiko, der er blevet associeret med en given mutation. Der findes ikke en enkelt risikoværdi, der kan tildeles et gen, men punktestimater af risikoen findes i overflod i litteraturen, hvilket gør dem til et rimeligt udgangspunkt for at tænke på risikoen.

Punktestimater af livstidsrisikoen for brystkræft for en 40-årig uberørt kvinde er ca. 40 % for PALB2, 35 % for ATM og 22 % for CHEK2 (tabel). Penetrancen varierer imidlertid meget, baseret på varianttypen og familiehistorien. Frame-shifting nonsense-varianter (normalt indsættelse eller sletning af et antal nukleotider, der ikke er et multiplum af 3, hvilket ofte resulterer i et tidligt stopkodon) er generelt forbundet med større risiko end missense-mutationer (nukleotid-substitutioner, der måske eller måske ikke ændrer aminosyresekvensen).

For PALB2 varierer brystkræftrisikoen fra 20 % til 90 %. PALB2 anerkendes i stigende grad som et højrisiko-gen i lighed med BRCA2. For ATM er der beviser for, at kun varianter, der kan forårsage ataxia-telangiectasia i homozygot tilstand, for det meste nonsense-mutationer, øger brystkræftrisikoen i heterozygot tilstand. Estimaterne af brystkræftrisikoen for ATM varierer fra 18 % til 60 %, afhængigt af varianttypen. CHEK2 synes at være et gen med moderat risiko, hvor risikoen for brystkræft varierer fra 15 % til 44 %, afhængigt af den specifikke variant og familiehistorien. Risikoen kan overstige 40 % for kvinder, der har en familiehistorie med brystkræft i første- og andengrads slægtninge. Kvinder med nonsense-mutationer i PALB2, ATM eller CHEK2 og en stærk familiehistorie har kontralaterale brystkræftrisikoniveauer, der berettiger en diskussion om bilateral mastektomi. Næsten alle kvinder med en PALB2-, ATM- eller CHEK2-mutation vil nå et risikoniveau, der berettiger en diskussion om magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af brystet. En undtagelse er den almindelige CHEK2-variant, som sjældent vil generere en livstidsrisiko for brystkræft på over 20 %.

PALB2-, CHEK2- og ATM-associerede brystkræftformer er normalt østrogenreceptor-positive og modtagelige for det samme udvalg af kirurgiske muligheder som sporadiske brystkræftformer. Patienter med ataxia-telangiectasia, som skyldes 2 variantkopier af ATM-genet, er overfølsomme over for stråling, og der har været bekymring for, at patienter med brystkræft med 1 variantkopi også kan være det. En undersøgelse viste, at ATM-heterozygoter, der blev behandlet med brystbevarende behandling og stråling af hele brystet, havde en lille stigning i risikoen for kontralateral brystkræft (odds ratio, 2,8) sammenlignet med kvinder, der ikke modtog stråling. Man mente, at denne effekt skyldtes sidespredning af stråling. Andre har undersøgt akut og forsinket strålingstoksicitet i forbindelse med heterozygote ATM-varianter. Disse undersøgelser har ikke været overbevisende. På nuværende tidspunkt advarer retningslinjerne ikke mod brugen af brystbevaring og strålebehandling hos ATM-heterozygoter.

VIRKNING AF PATHOGENE VARIANTER AF PALB2, CHEK2 ELLER ATM10

aPopulært punktestimat for livstidsrisiko (observeret interval).

bMest konsekvent observeret

GENER, DER ER AKTIVE I BRCA-ASSOCIATED DNA REPAIR PATHWAY10

Foruden brystkræft er der visse tegn på, at PALB2, CHEK2 og ATM kan øge risikoen for andre kræftformer. De mest bemærkelsesværdige for PALB2 er bugspytkirtelkræft og brystkræft hos mænd. For CHEK2 er det kolorektal- og nyrekræft. For ATM er det æggestoks-, nyre-, bugspytkirtel- og lungekræft. det er vigtigt at erkende, at der er forskel på en statistisk signifikant øget risiko og en klinisk signifikant øget risiko. Nogle har været fortalere for ekstra screeningsundersøgelser, hvis livstidsrisikoen for en kræftsygdom overstiger 5 %. Dette er ikke tilrådeligt. En vellykket kræftscreening kræver en test med en sensitivitet og specificitet, der er afstemt efter forekomsten af okkult sygdom i den screenede population for at undgå for mange falske positive resultater. Desuden skal det bevises, at et eller andet godt tolereret indgreb vil afbryde udviklingen af den pågældende sygdom, hvis den opdages tidligt. Enhver medicinsk test udsætter patienten for en vis risiko for skade. Screening kan kun anbefales, når det er klart, at fordelene opvejer skaderne. Dette kræver viden om sandsynligheden for fordele (f.eks. reduceret dødelighed), der afvejes mod hyppigheden og alvoren af skaderne.

Pathway Suggests Therapeutic Implications

For eksempel er mammografi forbundet med en høj frekvens af skader af lav intensitet (f.eks. tilbagekaldelser, biopsier og overdiagnosticering), men det er blevet overbevisende vist, at det reducerer dødeligheden af brystkræft for kvinder over 50 år. Omvendt kan screening af bugspytkirtel-MRI eller screening af endoskopisk ultralyd være forbundet med skader af høj intensitet i form af bugspytkirtelbiopsier eller unødvendige bugspytkirteloduodenektomier. Hvis screeningen foretages i en population med utilstrækkelig sygdomsforekomst, eller hvis efterfølgende indgreb ikke på pålidelig vis afbryder sygdomsprogressionen, vil skaderne i høj grad opveje fordelene. Flere test er ikke nødvendigvis bedre. Der kan ikke anbefales nogen særlig kræftscreening, bortset fra bryst-MRI, til bærere af PALB2-, CHEK2- eller ATM-varianter.PALB2, CHEK2 og ATM er alle en del af den DNA-reparationsvej, der orkestreres af BRCA1 (figur). Det har i nogen tid været kendt, at BRCA1- og BRCA2-associerede brystkræftformer er mangelfulde i reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud, hvilket gør dem mere følsomme over for platinbaseret kemoterapi og PARP-hæmning. Der er i øjeblikket flere kliniske forsøg i gang, som udnytter disse mangler i DNA-reparation. Baseret på succes med BRCA1- og BRCA2-bærere evaluerer nogle af disse forsøg også PALB2-, CHEK2- og ATM-mutationsbærere.

Tumorer med DNA-reparationsmangler, der ligner de mangler, der er kendt i BRCA1- eller BRCA2-associerede tumorer, siges at udtrykke “BRCAness”, og dette menes at være forudsigeligt for respons på platinmedicin og PARP-hæmmere. Det er for nylig blevet erkendt, at BRCA1- og BRCA2-associerede brystkræftformer rummer et særskilt mønster af base-substitutionsmutationer, kaldet “Signature 3”. PALB2-associerede brystkræftformer er Signature 3-positive, men CHEK2- og ATM-associerede brystkræftformer er det ikke. Dette gør det sandsynligt, at en PALB2-mutation, men ikke en CHECK2- eller ATM-mutation, vil forudsige særlig følsomhed over for platinbaseret kemoterapi.

PARP-hæmmere griber ind i reparation af DNA-enkeltstrengsbrud. To nye klasser af lægemidler, der også er rettet mod reparation af enkeltstrengsbrud, er ATR-checkpoint kinase 1-inhibitorer og CHK1-inhibitorer. Det vides endnu ikke, om ATM- eller CHEK2-mutationer vil forudsige, om de reagerer på disse midler.

1. van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
2. Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
3. Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. ATM-mutationer i kræft: terapeutiske implikationer. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
4. Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. PALB2, CHEK2 og ATM sjældne varianter og kræftrisiko: data fra COGS. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
5. Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
6. Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.