Diskussion
Der findes mange rapporter om sammenhængen mellem T1DM og AITD, hvoraf de fleste var fokuseret på tilfælde, der var positive for anti-thyreoidea peroxidase (TPO) og anti-thyroglobulin (Tg) antistoffer. Forbindelsen mellem T1DM og Hashimoto’s sygdom, herunder latent sygdom, er velkendt. Der findes imidlertid kun få oplysninger om T1DM kompliceret af Graves’ sygdom. Hyppigheden af denne kliniske tilstand blev rapporteret til at være 0,53 % i Italien , 0,46 % i Tyskland og Østrig og 0,7 % i Polen i barndommen og ungdomsårene; og var 3 % i Italien og 6,3 % i Japan i voksenalderen. Hos voksne udviklede T1DM sig hos ældre patienter, med en kvindelig overvægt, efter udbruddet af Graves’ sygdom . Derimod blev det rapporteret, at T1DM gik forud for udbruddet af Graves’ sygdom hos børn og unge . Det blev også rapporteret, at T1DM og Graves’ sygdom udviklede sig samtidig i et ud af syv tilfælde i barndommen og ungdomsårene , og i fire ud af 14 tilfælde , og tre ud af 30 tilfælde i undersøgelser, der omfattede voksne tilfælde.
På grund af forekomsten af PAS3A blandt blodbeslægtede er der også blevet foreslået genetiske bidrag. En association med HLA klasse II gener er også blevet rapporteret for T1DM og Graves’ sygdom . Der er imidlertid flere genetiske og miljømæssige faktorer involveret i patogenesen af T1DM og Graves’ sygdom, og den patogene mekanisme er endnu ikke klarlagt. Formodede miljøfaktorer omfatter jodindtagelse, lægemidler, strålebehandling, rygning, stress og virusinfektion for Graves’ sygdom og virusinfektion, tidlig eksponering for komælksproteiner, inaktivering af D-vitamin og den enterale flora for T1DM .
EBV-infektion forekommer hyppigst i barndommen og forbliver i B-lymfocytter i en latent form . EBV er blevet impliceret i autoimmune sygdomme , fordi det er blevet rapporteret, at der produceres forskellige autoantistoffer under EBV-infektion, og SLE og multipel sklerose er udviklet efter primær EBV-infektion . Desuden var EBV-antistoftiteren signifikant højere hos patienter med T1DM end hos raske kontroller , og EBV-antistoftiteren var signifikant højere hos børn med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen end hos normale børn .
Det er blevet vist, at virusinfektion lejlighedsvis inducerer produktion af forskellige autoantistoffer, men at titerne ikke er tilstrækkelige til at føre til kliniske manifestationer . Nagata et al. rapporterede om tre kvinder med primær EBV-infektion (alder, 19-20 år), som præsenterede Graves’ sygdom i den akutte fase . TRAb-niveauerne var høje i alle tre tilfælde, og der udviklede sig en familiehistorie med Graves’ sygdom hos to patienter. Miyashita rapporterede om tre patienter, en 15-årig kvinde, en 16-årig kvinde og en 18-årig mand, som udviklede hyperthyreose 28-45 dage efter EBV-primære infektion , og alle tre havde høje TRAb-niveauer. Nagata et al. rapporterede om en 3-årig dreng, som midlertidigt blev TRAb-positiv i den akutte fase af primær EBV-infektion . I en histologisk undersøgelse af skjoldbruskkirtlen var 21/24 (80,7%) af patienterne med Hashimoto’s thyroiditis og 5/8 (62,5%) af patienterne med Graves’ sygdom EBER1-positive . Nagata et al. rapporterede også, at TRAb(+)EBV(+)B-celler var til stede i det perifere blod hos patienter med Graves’ sygdom såvel som hos raske kontroller , og disse celler udtrykte latent membranprotein 1 (LMP1) og TRAb, når de blev dyrket ved lav temperatur for at udvikle sig til lytisk tilstand af EB-virus . Kikutani et al. skabte mus, hvor LMP2A blev udtrykt i B-celler i germinalcentret, og fandt, at disse autoreaktive B-celler undgik celledød og differentierede sig til autoantistofproducerende celler . Det er blevet rapporteret, at ZEBRA, et af de tidlige EBV-genprodukter, interagerer med p53 og NF-κB, som er involveret i celledød og overlevelse .
I vores tilfælde blev Graves’ sygdom og T1DM samtidig diagnosticeret under primær EBV-infektion. Som tidligere beskrevet udvikler Graves’ sygdom sig normalt sent efter udbruddet af T1DM hos børn med APS3A. I betragtning af det høje HbA1c-niveau ved indlæggelsen i vores tilfælde spekulerede vi i, at T1DM udviklede sig før EBV-infektionen, og at infektionen inducerede Graves’ sygdom eller aktiverede latent Graves’ sygdom. Der er ikke blevet rapporteret om Graves’ sygdom, der udvikler sig efter EBV-infektion hos yngre børn. Dette kan være relateret til den forbigående, lavtiterede antistofproduktion hos yngre børn. I dette tilfælde spekulerer vi på, at latente TRAb-antistofproducerende celler allerede var til stede, og at disse celler blev induceret til at producere TRAb ved EBV-infektion, hvilket forårsagede symptomatisk hyperthyreose. Dette synes at være et meget interessant og værdifuldt tilfælde med hensyn til forbindelsen mellem autoimmune endokrine sygdomme og EBV-infektion.