Forandringer i nogle gener kan forårsage atrieflimren i sig selv, mens ændringer i andre gener påvirker en persons risiko for at udvikle denne tilstand i kombination med en række miljø- og livsstilsfaktorer. Familiær atrieflimren skyldes ofte sjældne mutationer i enkelte gener. Disse tilfælde udgør dog kun en lille del af alle personer med atrieflimmer.
Det første enkeltgen, der blev fundet forbundet med familiært atrieflimmer, var KCNQ1, som giver instruktioner til fremstilling af en kanal
, der er indlejret i den ydre membran i hjertets (hjertemuskel-)celler. Denne kanal transporterer positivt ladede atomer (ioner) af kalium ud af cellerne. I hjertemusklen spiller denne iontransport en afgørende rolle for opretholdelsen af hjertets normale rytme. Siden denne opdagelse har man fundet sjældne genetiske varianter i andre ionkanalgener, som kan forårsage familiært atrieflimmer. Mutationer i ionkanalgener fører til produktion af ændrede kanaler, som enten kan øge eller mindske strømmen af ioner gennem den ydre cellemembran og ændre den måde, hjertet slår på.
Mutationer i andre typer af gener er også fundet at kunne forårsage familiært atrieflimmer. Nogle af disse gener giver instruktioner til fremstilling af hjertets transkriptionsfaktorer, som regulerer aktiviteten af visse gener, der er involveret i dannelsen og udviklingen af hjertet før fødslen. Andre gener giver instruktioner til fremstilling af dele af strukturelle elementer i hjertemusklen, f.eks. sarkomerer. Disse strukturer er nødvendige for, at hjertemusklen kan trække sig sammen og producere hjertets pumpeeffekt. Mutationer i disse ikke-ionkanalgener har en række forskellige virkninger på hjertemusklens struktur og funktion, som alle kan føre til en unormal hjerterytme.
De fleste tilfælde af atrieflimren skyldes ikke arvelige mutationer i enkelte gener. Relativt almindelige variationer (polymorfismer) i mere end to dusin gener synes dog at påvirke sandsynligheden for at udvikle tilstanden. Hver af disse polymorfismer har i sig selv en lille effekt på en persons samlede risiko, men en person kan have flere polymorfismer, som tilsammen har en betydelig effekt. Ud over disse almindelige genetiske variationer omfatter risikofaktorer for atrieflimren forhøjet blodtryk (hypertension), diabetes mellitus, et tidligere slagtilfælde eller en ophobning af fedtaflejringer og arlignende væv i arteriernes foring (åreforkalkning). Forskere arbejder på at fastslå, hvordan en kombination af genetiske ændringer, miljøpåvirkninger og livsstilsfaktorer bidrager til en persons risiko for at udvikle atrieflimren.