Den multifaktorielle patogenese af autoimmune sygdomme er blevet bredt bekræftet; faktisk understreger adskillige beviser samspillet mellem genetiske og miljømæssige faktorer i forbindelse med udviklingen af autoimmunitet. Den højere overensstemmelse mellem monozygote tvillinger sammenlignet med dizygote tvillinger eller andre søskende har bekræftet, at genetiske faktorer spiller en rolle i patogenesen for mange autoimmune sygdomme. På det seneste har genome wide association studies gjort det muligt at identificere adskillige genetiske loci, der ikke blot er forbundet med sygdomsfølsomhed, men også med specifikke kliniske manifestationer eller resultater . De proteiner, der er kodet af gener, der er associeret med autoimmune sygdomme, er involveret i flere inflammatoriske mekanismer, såsom antigenpræsentation, type I-interferon, Toll-like receptor- og NF-κB-signalering, B- og T-cellefunktion, apoptose og clearance af celleaffald og immunkomplekser . Genetiske varianter kan medføre ændringer i proteinerne med hensyn til produktionshastighed og funktion, hvilket kan medføre ændringer i de relaterede processer. Desuden er forskellige autoimmune sygdomme forbundet med de samme genetiske ændringer, hvilket tyder på en fælles genetisk vej til tab af tolerance og induktion af autoimmunitet.
Dette specialnummer omfatter 2 oversigter og 12 forskningsartikler, der fokuserer på aspekter vedrørende genetiske faktorer, der er bestemmende for autoimmune sygdommes modtagelighed og fænotype. Det er interessant, at der ud over de klassiske autoimmune sygdomme som f.eks. systemisk lupus erythematosus (SLE) og Sjögrens syndrom (SjS) også er blevet undersøgt andre, hvilket gør dette særnummer endnu mere spændende. Når man ser på det brede spektrum af genetik og autoimmunitet, er HLA-DRB1-allelernes rolle blevet evalueret i en stor kohorte af patienter, der er ramt af forskellige autoimmune sygdomme, og der er identificeret associationer mellem specifikke alleler og forskellige sygdomme og HLA-DRB13-underrepræsentation i alle de evaluerede sygdomme . En meget nyere artikel har bekræftet denne rolle for HLA-DRB13 og viser, at nogle alleler er forbundet med beskyttelse mod ACPA-positiv RA, men ikke med signifikant beskyttelse mod ACPA hos personer uden RA. Disse data tyder på, at HLA-DRB13 hovedsagelig påvirker udbruddet af ACPA-positiv RA hos ACPA-positive personer uden RA .
Dertil kommer, at specialnummeret indeholder en interessant evaluering af familiær aggregering af førstegradsslægtninge samt segregationsanalyse i familier med autoimmune sygdomme. Polyautoimmunitet og multiple autoimmune syndromer synes at være afhængige træk, mens køn, alder og alder for debut er indbyrdes forbundne faktorer, der også påvirker autoimmunitet.
Fem undersøgelser behandlede den rolle, som genetiske faktorer spiller for SLE-modtagelighed og fænotyper. Især er sammenhængen mellem polymorfismer i genet gamma-aminobuttersyrereceptor underenhed pi (GABRP), neurologiske sygdomme og SLE-modtagelighed blevet undersøgt, hvilket afslørede betydelige forskelle med hensyn til genotypefrekvenser (rs929763, rs732157 og rs3805455) blandt SLE-patienter sammenlignet med kontrolgruppen. Det første bevis for den rolle, som cyclic AMP-responsive elementmodulator α (CREMα)-polymorfismer spiller for SLE-modtagelighed, er blevet foreslået i dette nummer. CREM-proteiner er medlemmer af leucine zipper protein superfamilien af nukleare transkriptionsfaktorer og fungerer som regulatorer af cAMP-medieret signaltransduktion. Ud fra de beviser, der viser CREMα-overekspression i T-celler fra SLE-patienter, synes specifikke CREMα SNP’er (rs2295415, rs1057108) at være forbundet med modtagelighed for SLE.
Genetiske faktorer er ikke kun forbundet med modtagelighed for SLE, men også med specifikke sygdomsfænotyper: de data, der hidtil er offentliggjort, stammer fra analyse af små kohorter, hvilket ikke har gjort det muligt at opnå entydige resultater. Det er bemærkelsesværdigt, at størstedelen af de undersøgelser, der hidtil er offentliggjort om denne sammenkobling, har fokuseret på genetiske faktorers indflydelse på nyrernes manifestationer. I dette særnummer er der blevet foreslået en sammenhæng mellem ATG5 SNP’er og lupus nephritis ved hjælp af en ny systemisk genetisk tilgang.
Dertil kommer, at ekspansionen af B-regulatoriske celler hos SLE-patienter er et spændende emne. Denne celleundergruppe, der er karakteriseret ved høj ekspression af IL-10, blev fundet forøget hos SLE-patienter og i korrelation med sygdomsaktivitet. Dette resultat tyder på, at disse cellers ekspansion kan være et forsøg fra de regulatoriske immunresponser på at opretholde selvtolerance og undertrykke SLE-sygdomsaktivitet. Andre systemiske og organspecifikke autoimmune sygdomme er også blevet forbundet med genetiske faktorer. I SjS og SjS-relateret lymfomagenese blev Sjögrens sygdom kædet sammen med genetiske varianter i det store histokompatibilitetskompleks (MHC) locus. Desuden er der også beskrevet genetiske varianter uden for MHC-lokusset, f.eks. varianter, der involverer gener i type I-interferonvejen, NF-κB-signalering, B-celle- og T-cellefunktion og methyleringsprocesser.
To yderligere undersøgelser evaluerede pædiatrisk autoimmun sygdom, f.eks. juvenil idiopatisk arthritis (JIA) og autoimmun hepatitis (AIH). Der blev antydet en sammenhæng mellem dårlig prognose hos JIA-patienter og TRAF1/C5-genlokus, selv om større undersøgelser er nødvendige for at bekræfte dette resultat. Endvidere er IL-13-, IL-4RA- og HLA-DRB1-polymorfismernes rolle i AIH type I blevet evalueret, og der er identificeret en sammenhæng med specifikke genetiske varianter.
I en anden leversygdom, primær skleroserende kolangitis (PSC), er ekspressionen af sulfotransferase 2A1 (SULT2A1)-enzymet blevet vurderet, hvilket har fundet en ændring af SULT2A1-ekspressionen, der sandsynligvis er relateret til den nedsatte hepatoprotektion. Desuden antydede miRNA-analyse en rolle for miR-378a-5p i SULT2A1-ekspressionen.
Et stort antal SNP’er i gener, der tidligere var associeret med hudens autoimmune sygdom plaque psoriasis (PS), er blevet undersøgt i en stor population. Ved at skelne mellem type I (tidligt indsættende, <40 år) og type II (sent indsættende, ≥40 år) PS afsløres en sammenhæng mellem tidligt indsættende og polymorfismer i CLMN-, FBXL19-, CCL4L-, C17orf51-, TYK2-, IL-13-, SLC22A4-, CDKAL1- og HLA-B/MICA-generne. Desuden blev der også identificeret en signifikant sammenhæng mellem alder ved debut og genvarianter af PSORS6, TNF-, FCGR2A-, TNFR1-, CD226-, HLA-C-, TNFAIP3- og CCHCR1-genvarianter. Disse data antydede, at genetiske faktorer spiller en rolle for alderen ved debut hos patienter med plaquepsoriasis.
En anden organspecifik autoimmun sygdom, uveitis, er blevet undersøgt for interaktion mellem sygdom og IL-6 genpolymorfi og HLA-B27. Der er blevet identificeret en signifikant højere frekvens af minor allelen for rs1800795 hos patienter med intermediær uveitis sammenlignet med kontroller, hvilket tyder på en rolle for IL-6 som terapeutisk mål hos patienter med HLA-B27-associeret uveitis. Sidst men ikke mindst blev der gennemført en undersøgelse af 235 hæmokromatoseprobander, som viste tilstedeværelsen af autoimmune tilstande i en høj procentdel af emnerne, hvor Hashimoto’s thyroiditis var mest udbredt. Det er bemærkelsesværdigt, at risikoen for autoimmunitet i dette scenario ikke var forbundet med nogen HLA haplotype.
Sammenfattende tilføjer dette specialnummer interessante data vedrørende genetiske faktorer, der er forbundet med forskellige systemiske og organspecifikke autoimmune sygdomme, og evaluerer den genetiske indvirkning både på sygdomsfølsomhed og på sygdomsfænotyper. Det er tydeligt, at der er et presserende behov for flere undersøgelser, der anvender store kohorter, som vil udvide vores viden, da det i øjeblikket anslås, at kun ca. 15 % af de genetiske faktorer, der bidrager til autoimmune sygdommes modtagelighed, er blevet identificeret. Desuden bør der ud over genetiske foreningsundersøgelser også foretages funktionelle analyser med henblik på at afdække den mekanistiske rolle, som de enkelte faktorer spiller. Nye teknikker, herunder næste generations sekventeringsundersøgelser, vil yderligere bidrage til og udvide vores forståelse af det genetiske grundlag for autoimmunitet.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
>