Hailey-Hailey sygdom skyldes mutationer i ATP2C1-genet. Dette gen giver instruktioner til produktion af et protein kaldet hSPCA1, som findes i mange celletyper. Proteinet hSPCA1 hjælper cellerne med at lagre calcium, indtil der er brug for det. Calcium har flere kritiske funktioner i celler, herunder regulering af cellevækst og celledeling (proliferation) og hjælp til at hjælpe celler med at klæbe til hinanden (celleadhæsion). Proteinet hSPCA1 synes at være særlig vigtigt for den normale funktion af celler kaldet keratinocytter, som findes i hudens yderste lag (epidermis). Ud over proliferation og adhæsion spiller kalciumregulering i keratinocytter en vigtig rolle i hudens barrierefunktion, som er med til at holde fremmede angribere som f.eks. bakterier ude af kroppen.
Mutationer i ATP2C1-genet reducerer mængden af funktionelt hSPCA1-protein i cellerne. Denne abnormitet forringer cellernes evne til at lagre calcium normalt. Af ukendte årsager påvirker denne unormale calciumlagring keratinocytter mere end andre celletyper. Den unormale regulering af calcium forringer mange cellefunktioner, herunder celleadhæsion. Som følge heraf klæber keratinocytter ikke tæt til hinanden, hvilket medfører, at epidermis bliver skrøbelig og mindre modstandsdygtig over for mindre traumer. Fordi huden er let beskadiget, udvikler den rå, blæreramte områder, især i hudfolder, hvor der er fugt og friktion. Desuden forstyrrer den unormale kalciumregulering hudens barrierefunktion, hvilket gør den mere modtagelig for infektioner. Det er imidlertid uklart, hvordan en reduktion af hSPCA1-proteinfunktionen påvirker hudbarrieren, og hvordan forringelsen heraf er involveret i Hailey-Hailey-sygdommen.