Human Vomeronasal Organ Function: Human Vomeronasal Organ Function: A Critical Review of Best and Worst Cases

Abstract

Det menneskelige vomeronasale organ (VNO) har været genstand for en vis interesse i den videnskabelige litteratur og for betydelige spekulationer i den populærvidenskabelige litteratur. En funktion for det menneskelige VNO er både blevet afvist med latterliggørelse og påstået med overbevisning. Spørgsmålet om VNO-funktionen er blevet unødvendigt knyttet til det separate spørgsmål om, hvorvidt der er plads til feromonkommunikation blandt mennesker, et emne, der i sig selv er forpestet af modstridende definitioner. Denne gennemgang er et forsøg på at afveje beviserne for og imod menneskets VNO-funktion, at adskille dette spørgsmål fra spørgsmålet om feromonkommunikation og endelig at give en arbejdsdefinition af “feromon”. Der er behov for yderligere eksperimentelt arbejde for at afklare de modstridende beviser for og imod menneskets VNO-funktion, men kemisk kommunikation synes at finde sted blandt mennesker. Flere eksempler, der er rapporteret i litteraturen, opfylder imidlertid ikke den foreslåede definition på kommunikation ved hjælp af feromoner: “kemiske stoffer frigivet af et medlem af en art som kommunikation med et andet medlem til gensidig fordel”.

Indledning

Det vomeronasale organ (VNO) er det perifere sanseorgan i det accessoriske olfaktoriske system. De parrede organer er placeret i bunden af næseskillevæggen eller i mundtaget hos de fleste amfibier, krybdyr og pattedyr. Der er talrige eksempler på vomeronasal involvering i kemisk kommunikation, selv om feromonkommunikation ikke udelukkende hører under vomeronasalsystemet. Stigningen i luteiniserende hormon og testosteron i serum, når hanmus og hamstere udsættes for kemosensoriske stimuli fra hunner, synes at være fuldstændig afhængig af vomeronasal integritet (Coquelin et al., 1984; Pfeiffer og Johnston, 1994). Induktion af uterusvækst og østrus hos hunner af præriehøns, som normalt skyldes eksponering for hanner, er også afhængig af en intakt VNO (Tubbiola og Wysocki, 1997). Der er talrige andre adfærdsmønstre og fysiologiske reaktioner, hvor både vomeronasale og olfaktoriske input bidrager (Wysocki og Meredith, 1987; Johnston, 1998) og nogle hvor det olfaktoriske hovedsystem synes at være kritisk (se nedenfor). Hos nogle arter, der ikke er pattedyr, f.eks. hos slanger, kan vomeronasal kemoreception bruges til at spore bytte (Halpern, 1987), hvilket sandsynligvis ikke er en feromonfunktion. Hvorvidt vomeronasalsystemerne hos pattedyr har lignende ikke-sociale kommunikationsfunktioner, er ikke blevet grundigt undersøgt. Hos mennesker har der længe været en uenighed om, hvorvidt der overhovedet findes et VNO hos voksne mennesker. Nylige endoskopiske og mikroskopiske observationer tyder på, at der er et organ på mindst én side hos de fleste voksne. Denne gennemgang undersøger dets funktion.

Beskrivelse: anatomiske, udviklingsmæssige og genetiske beviser

Struktur

Eksistensen af et VNO i det menneskelige embryo svarende til VNO’erne hos andre arter er ubestridt (Boehm og Gasser, 1993). Den indeholder bipolære celler, der ligner de vomeronasale sensoriske neuroner under udvikling hos andre arter, og den genererer også luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH)-producerende celler som hos andre arter (Boehm et al., 1994; Kajer og Fischer Hansen, 1996). Disse forfattere viste, at strukturen bliver mere forenklet senere i udviklingen. Sidstnævnte kunne ikke finde nogen VNO-struktur på de senere stadier (19 uger), selv om andre har vist en forenklet, men tydelig VNO, der fortsætter med at vokse i størrelse op til mindst 30 uger (Bohm og Gasser, 1993; Smith et al., 1997). Talrige rapporter om en struktur identificeret som VNO i næseskillevæggen hos voksne mennesker er enige om, at der er tale om et divertikel med blind ende i næseskillevægsslimhinden, der via en fordybning (VNO-gruben) munder ud i næsehulen ∼2 cm inde fra næseboret. Placeringen af denne struktur stemmer overens med VNO’s placering hos embryoner (Trotier et al., 2000), og den har en lignende forenklet form uden store blodkar, hulrum eller støttebrusk. Strukturen er rapporteret mindst unilateralt hos 90% eller mere af emnerne i nogle rapporter eller hos 50% eller færre i andre rapporter. Trotier et al. viste for nylig, at VNO-grubens endoskopiske udseende kan variere, idet den kan være entydig ved en inspektion og usynlig ved en senere inspektion eller omvendt (Trotier et al., 2000). Den reelle procentdel af personer med mindst ét VNO-pit kan således være undervurderet i mange undersøgelser. Trotier et al. anslår ∼92% med nogle tegn på mindst én VNO-grube hos personer uden septalkirurgi, der er undersøgt flere gange, men et væsentligt lavere antal efter septalkirurgi (Trotier et al., 2000). Standard septalkirurgi kan fjerne VNO’erne, og der er anekdotiske rapporter om negative virkninger af vomeronasal fjernelse, men ingen systematisk undersøgelse. I histologiske undersøgelser på kadavere eller i septalvæv, der er fjernet under nasal kirurgi, beskriver flere forfattere (Moran et al., 1991; Johnson et al., 1994; Trotier et al., 2000) et rør med blind afslutning, der på alle sider er foret med et pseudostratificeret epithel og med tilhørende submucosale kirtler. Det forekommer meget sandsynligt, at denne struktur er den voksne menneskelige rest af vomeronasalorganet. Brugen af ordet organ i denne sammenhæng forudsætter ikke en funktion.

Bedste tilfælde: Langt størstedelen af voksne mennesker har et VNO.

Det værste tilfælde: Der findes et divertikel i næseepitelet, som tilfældigvis er bemærkelsesværdigt konsekvent placeret på den forventede placering af VNO.

Opinion: Der findes en voksen menneskelig VNO.

Mikroanatomi

Det epithel, der beklæder den menneskelige VNO, ligner ikke det, der findes i VNO’er hos andre arter og ligner ikke det, der findes i olfaktorisk eller respiratorisk epithel hos mennesker (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Der er mange langstrakte celler, der præsenterer en mikrovillær overflade til organets lumen, men de fleste ligner ikke mikrovillære vomeronasale sanseorganer (VSN’er) hos andre arter. Det er ikke blevet påvist, at de har axoner, der forlader epitelet, eller at de har synaptisk kontakt med axoner i epitelet, så hvis de er kemosensitive, har de ingen åbenlys måde at kommunikere med hjernen på.

To undersøgelser af det voksne menneskelige vomeronasale epitel har rapporteret om tilstedeværelsen af bipolære celler, der ligner de VSN’er, der findes hos andre arter og i tidlige menneskelige embryoner. Disse celler indeholder markørstoffer, der er karakteristiske for neurale celler. Takami et al. og Trotier et al. fandt neuronspecifik enolase (NSE) farvning i disse celler (Takami et al., 1993; Trotier et al., 2000). Det fremgår klart af begge rapporter, at antallet af sådanne celler er lille: ∼4 pr. 100 μm epitheloverflade (Takami et al., 1993) eller mindre (Trotier et al., 2000). Ingen af dem fandt heller ikke den olfaktoriske markørprotein (OMP) farvning, der er karakteristisk for VSN’er hos alle andre undersøgte arter. Ingen har været i stand til at vise, at disse VSN-lignende celler i det voksne humane VNO spidser til for at danne axoner ved deres basale ender. Axoner er observeret i epitelet (Stensaas et al., 1991), men ikke i kontinuitet eller i synaptisk kontakt med epitelcellerne. Axonbundter er rapporteret i submucosa (Stensaas et al., 1991), men synes ikke at opstå fra axonbundter, der gennemtrænger lamina propria på samme måde som i vomeronasale epitelier hos andre arter. Desuden udelukker den kendsgerning, at nogle få humane VNO-celler viser en morfologisk lighed med VSN’er, ikke kemosensitivitet i andre celletyper. Det menneskelige vomeronasale epithel adskiller sig i udseende fra både de sensoriske og ikke-sensoriske epitheler i andre arters VNO’er og fra nasalt “respiratorisk” epithel (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Cellernes funktion er ikke umiddelbart indlysende ud fra deres morfologi. Fraværet af OMP og eventuelle rapporter om putative vomeronasale receptorgener (se nedenfor) betyder imidlertid, at eventuelle sådanne celler er helt forskellige fra kendte VSN’er hos andre arter.

Best case: Den menneskelige VNO indeholder celler, der ligner sensoriske neuroner, selv om disse ikke viser mange af de andre karakteristika for VSN’er i andre arter, og der er ikke blevet identificeret nogen axoner. (Spekulativt) Andre celler kunne tænkes at være kemosensitive, selv om der ikke er noget bevis for dette i morfologien eller de karakteristiske farvningsmønstre for nogen anden celletype.

Dårligste tilfælde: Den menneskelige VNO er blottet for neuroner, der viser karakteristika for VSN’er i andre arter, og blottet for andre celler med tydelige axoner, der forlader vomeronasalepitelet.

Opfattelse: Der er ingen tydelige sensoriske neuroner.

Putativ receptor-genekspression

Den seneste dokumentation (Dulac og Axel, 1995; Herrada og Dulac, 1997; Matsunami og Buck, 1997; Ryba og Tirrindelli, 1997) tyder på, at pattedyrarter med funktionelle VNO’er udtrykker to familier af gener (V1R og V2R), der synes at kode for membranproteiner med “syv transmembrandomæner”, som menes at være selve kemoreceptormolekylerne. Disse gener udtrykkes i VSN’er og ligner i tilsyneladende transmembranorganisation olfaktoriske receptorgener (Buck og Axel, 1991), men adskiller sig i en stor del af deres DNA-sekvens. Disse gener blev betegnet “putative feromonreceptorgener”, selv om beviserne for, at de kunne kode for feromonreceptormolekyler, på det tidspunkt, hvor de blev opdaget, var spinkle. Deres ekspression i vomeronasalepitelet er ikke nogen garanti: nogle feromoner opfanges klart af det olfaktoriske hovedsystem (se nedenfor), og eventuelle funktioner i vomeronasalsystemet, der ikke er feromoner (som hos slanger), er ikke blevet undersøgt. For nylig viste Leinders-Zufall et al. fysiologiske reaktioner i musens VSN’er på stoffer, der rapporteres at være feromoner hos denne art (Leinders-Zufall et al., 2000). De reagerende neuroner befandt sig i den apikale zone af vomeronasale epitel, hvor de fleste neuroner synes at udtrykke medlemmer af V1R-klassen af formodede vomeronasale receptorgener. Dette er det hidtil bedste bevis for, at nogle medlemmer af denne genfamilie kan være feromonreceptorer. Neuronerne var ekstremt følsomme og meget selektive, hvilket er egenskaber, som vi er kommet til at forvente for feromonreceptor-neuroner hos insekter. Elektriske reaktioner på urin fra VSN’er (Holy et al., 2000) giver nogle understøttende beviser, men denne rapport behandler ikke spørgsmålene om, hvilke sensoriske neurontyper der reagerer, eller hvilke komponenter i urinen der er stimulerende.

Gener, der ligner vomeronasalreceptorgenerne, er også til stede i det menneskelige genom. De, der blev fundet ved de første søgninger gennem genomet, er tydeligvis pseudogener (Dulac og Axel, 1995; Herrada og Dulac, 1997), dvs. de har defekter i deres sekvens, der ville forhindre transkription og oversættelse af det forventede transmembranprotein. Ikke alle menneskelige sekvenser, der er relateret til vomeronasale receptorgener, er blevet undersøgt i detaljer, så dette negative bevis bør betragtes med en vis forsigtighed. Omkring 70% af de kendte olfaktoriske receptorgener er også blevet rapporteret som pseudogener hos mennesker (Rouquier et al., 1998), selv om en lavere procentdel er rapporteret i nyere rapporter (Lane et al., 2000), og mennesker har stadig en nyttig og vigtig lugtesans. I en nylig artikel har Rodriguez et al. rapporteret om opdagelsen af et hidtil uopdaget menneskeligt gen, der er nært beslægtet med V1R-familien hos gnavere (Rodriguez et al., 2000). Hvorvidt det udtrykkes i det menneskelige vomeronasale epithel blev ikke rapporteret, men det udtrykkes i det vigtigste olfaktoriske epithel. Ud fra ovenstående argument bør det være klart, at placeringen af dens ekspression ikke udelukker en feromondetektorfunktion. Dens relation til vomeronasale gener hos dyr er imidlertid ikke et godt bevis for en sådan funktion og kaster ikke lys over spørgsmålet om den menneskelige vomeronasale funktion. Hvis der påvises ekspression af et af disse gener i det menneskelige vomeronasale epithel, vil det være interessant at vide, om det udtrykkes i celler, der ligner axonløse VSN’er, eller i en af de andre celletyper. I begge tilfælde vil en fornyet indsats for at fastslå, om der er nogen forbindelse med hjernen, være afgørende for enhver hypotese om funktionen.

Best case: Udtrykket i humant lugteepitel af et gen, der er beslægtet med dem, der udtrykkes i VSN’er hos dyr, rejser muligheden for, at der kan blive opdaget andre nye gener, som udtrykkes i vomeronasale celler hos mennesker. Der er også en mulighed for, at neuroner, der er placeret i det olfaktoriske hovedepithel hos mennesker, kan have overtaget funktioner, der er tildelt VSN’er hos gnavere.

Det værste tilfælde: Den receptor, der er kodet af det udtrykte gen i vomeronasal-genfamilien, kunne binde en almindelig lugt hos mennesker eller et stof, der er et feromon hos andre arter, men ikke hos mennesker. Der er intet bevis for, at genets eventuelle proteinprodukt udtrykkes på den apikale overflademembran på et sted, der er tilgængeligt for eksterne stimuli.

Opinion: Det nyopdagede gen fortæller os intet om menneskets vomeronasale funktion. At kalde disse gener for putative feromonreceptorgener er spekulativt.

Forbindelsesmuligheder

I gnavere og andre arter med veludviklede VNO’er passerer VSN’ernes axoner i bundter til en accessorisk olfaktorisk bulb (AOB) med karakteristisk struktur. Der er ingen spor af denne struktur hos voksne mennesker (Humphrey 1940; Meisami og Bhatnagar, 1998), selv om den er til stede hos fostre (Chuah og Zeng, 1987), og det er generelt rapporteret, at den mangler hos rhesusaber og andre primater fra den gamle verden (Wysocki, 1979; Stephan et al., 1982). Det er muligt, at en accessorisk pære kan gå uopdaget hen eller blive fejlidentificeret. AOB hos de mustelide kødædere (ilder og Ilder) er blevet beskrevet som fraværende (Jawlowski, 1956) eller stor (Dennis og Kerr, 1969), men nyere arbejde hos ildere viser en lille AOB, der er noget anderledes placeret end hos gnavere (Kelliher et al., 1997) (K.R. Kelliher et al., upublicerede resultater). Den udstrækning, der sker under udviklingen i olfaktoriske bulber og pedunkel hos højere primater, kan forvrænge en eventuel lille AOB, der har eksisteret, selv om en normal AOB er til stede hos primater og prosimier fra den nye verden (Evans og Schilling, 1995). En eksplicit søgning efter en sådan struktur hos mennesker har ikke fundet den (Meisami og Bhatnagar, 1998).

De bedste kandidater til VSN’er, dem, der udtrykker NSE, er ikke blevet sporet i forbindelse med axoner, og det er heller ikke tilfældet med andre celler i den menneskelige VNO. En karakteristisk markør for axonbundter, S100-proteinet, der udtrykkes i gliaceller, der omgiver axoner, blev ikke observeret i eller i nærheden af det humane VNO-epitel af Trotier et al. (Trotier et al., 2000). Det er ikke klart, om nogle få isolerede axoner kan gå ubemærket hen med denne metode. Der er axoner i den menneskelige VNO og Schwann-celle-indpakkede bundter af axoner under den (Stensaas et al., 1991; Jahnke og Merker, 2000), så det er noget overraskende, at Trotier et al. fandt ikke S100-ekspression tæt på VNO (Trotier et al., 2000). Mange af axonerne i denne region tilhører andre velkendte systemer i næsehulen, nemlig trigeminus-, autonomi- og nervus terminalis-systemet. Det trigeminale system omfatter somatosensoriske og generelle kemosensoriske nerver, hvoraf de fleste eller alle kan være nociceptive (Thurauf et al., 1993). Nervebundter i det autonome nervesystem styrer blodkar og kirtler. Nervus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) forbinder på karakteristisk vis VNO og hjernen hos fosteret og er tydeligvis stadig til stede hos voksne mennesker (Brookover, 1914). Nerven synes at være vejen for migration af LHRH-(GnRH)-neuroner til hjernen fra det olfaktoriske/vomeronasale epitel tidligt i udviklingen, både hos mennesker og hos andre arter (Schwanzel-Fukuda og Pfaff, 1989; Ronkliev og Resko, 1990; Boehm et al., 1994). Dens persistens hos voksne tyder på en vis fortsat funktion, ligesom dens indre struktur hos de arter, hvor den er mest fremtrædende (White og Meredith, 1995). Der er ingen beviser for, at denne nerve er kemosensorisk, eller at den menneskelige terminalisnerve bærer axoner fra VSN’er (selv om de to løber sammen hos de fleste pattedyr), men den kan innervere vomeronasalepitelet (Witkin og Silverman, 1983; Wirsig og Leonard, 1986).

Bedste tilfælde: (Spekulativt) Hvis der er VSN’er i den menneskelige VNO, kunne deres axoner finde vej til hjernen enkeltvis eller i små bundter, der udtrykker ikke påviselige niveauer af S100-protein. Det tilsvarende af AOB kan være til stede, hvis det er forvrænget under normal udvikling, så det ikke kan genkendes som en separat struktur.

Dårligste tilfælde: Der er ingen beviser for nerve-axon-forbindelser mellem eventuelle sensoriske celler i VNO og hjernen og ingen beviser for en AOB.

Opfattet udtalelse: Dette er en af de store hindringer for hypotesen om menneskets VNO-funktion.

Positive beviser?

Ingen af spekulationerne om vomeronasale kemosensoriske neuroner ville være meget værd at overveje, hvis der ikke var nogle positive beviser for en ikke-olfaktorisk, ikke-trigeminal kemosensorisk funktion placeret i regionen af det menneskelige VNO. Disse beviser stammer næsten udelukkende fra Monti-Bloch og kollegers arbejde. De rapporterer om et elektrofysiologisk respons på anvendelse af små mængder steroidkemikalier, der er begrænset til VNO-regionen. Da disse undersøgelser delvist støttes af virksomheder, der har en kommerciel interesse i at udnytte resultaterne, er resultaterne i vid udstrækning ikke taget i betragtning af det akademiske samfund. De bør imidlertid vurderes ud fra deres berettigelse. Der er ingen alvorlige fejl i metodologien, som fremgår tydeligt af de offentliggjorte artikler, så de skal tages alvorligt. Der er også beviser i disse rapporter for en systemisk fysiologisk reaktion på denne stimulering, og selv om anekdotiske beviser tyder på, at der ikke er nogen bevidst reaktion hos vågne mennesker, er der beviser for en ændring af humøret. De fysiologiske beviser vurderes kritisk i næste afsnit; de adfærdsmæssige beviser behandles senere.

Fysiologi

Hvis fysiologiske reaktioner skal tilskrives kemisk stimulering af VNO, skal der være tillid til, at stimuleringerne faktisk var begrænset til VNO. Da der ikke findes noget uafhængigt kriterium for kemikalier, der stimulerer VSN’er, er stimulusens art ikke en garanti for VNO-stimulering. De eneste offentliggjorte forsøg på at registrere reaktioner på stimuli, der anvendes selektivt på den menneskelige VNO, stammer fra Monti-Bloch og kolleger. Der er rapporteret om tre typer responser, nemlig lokale elektriske responser, responser fra isolerede celler og systemiske responser. Den første type respons er et lokalt negativt elektrisk potentiale, kaldet “electrovomeronasogrammet” (EVG) (Monti-Bloch og Grosser, 1991), som registreres fra VNO-graven hos vågne mennesker. Det er navngivet i analogi med elektro-olfaktogrammet (EOG), som kan registreres fra overfladen af det olfaktoriske epithel som reaktion på lugtstimulering (Ottoson, 1956; Getchell og Getchell, 1987). Stimuli, der blev testet med henblik på en EVG-reaktion, omfattede steroider, der hævdes at ligne kemikalier udvundet fra menneskelig hud, herunder androstadienoner og estratetraenylforbindelser, samt konventionelle lugte. Steroiderne fremkaldte klare EVG-reaktioner; det gjorde de konventionelle lugte ikke. I begge tilfælde blev stimuli leveret direkte til VNO-hullet gennem det inderste af et par koncentriske rør, hvoraf det yderste blev brugt til at fjerne overskydende stimulus for at forhindre spredning til andre områder af næsen. I kontroleksperimenter blev den samme stimulator rettet mod steder, der lå længere væk fra pit, hvilket resulterede i et fald i EVG-amplituden til et ikke påviseligt niveau et kort stykke væk (Monti-Bloch og Grosser, 1991). Disse resultater fortolkes således, at de viser, at kemosensitiviteten er begrænset til gruben, og at stimulus er begrænset til et lille område nær stimulatorens spids. Den samme stimulator rettet mod det olfaktoriske epithel gjorde det muligt for konventionelle lugte at fremkalde en EOG. Flere steroider, der var effektive til at frembringe et EVG fra VNO, kunne ikke frembringe et EOG-svar fra lugteepitelet. Forsøgspersonerne rapporterede generelt ingen fornemmelse af direkte kemisk stimulering af VNO, selv når der blev registreret et EVG, men de rapporterede en lugtfornemmelse, når der blev udløst et EOG. Forfatterne konkluderede, at EVG’en var det samlede receptorpotentiale fra mange VSN’er, der reagerede på stimulus. Der er problemer med denne fortolkning (se nedenfor), men der synes at være en proces i eller i nærheden af VNO-gruben, som selektivt frembringer et elektrisk respons på små mængder af visse kemikalier. “Vomeropherin” er blevet foreslået som et navn for kemikalier, der fremkalder dette respons, og som en generel betegnelse for stoffer, der stimulerer VNO’en hos alle arter (Berliner et al., 1996). Indtil videre er der ingen andre kendetegn for sådanne kemikalier.

Som en anden type respons har Monti Bloch et al. også rapporteret foreløbige beviser for, at bipolære celler, der er aspireret fra den menneskelige VNO-grube, viser et elektrisk respons på nogle ‘vomeropheriner’ (Monti-Bloch et al., 1998b). Disse er de EVG-udløsende steroider, der er beslægtet med hudkemikalier, som denne gruppe har foreslået at være menneskelige feromoner. Disse eksperimenter er ikke blevet offentliggjort i en fuldt refereret rapport. I betragtning af den ekstremt sparsomme forekomst af NSE-udtrykkende menneskelige vomeronasale bipolære celler forekommer det usandsynligt, at det er disse celler, der er involveret. Hvis denne første rapport bekræftes, kan den kaste lys over andre celler, der bidrager til EVG-reaktioner. Som diskuteret ovenfor skal ethvert lokalt VNO-respons imidlertid kommunikeres til hjernen, før der etableres en sensorisk kommunikationsvej.

Selv om der ikke er påvist nogen anatomisk forbindelse, udleder Monti-Bloch et al. en fysiologisk forbindelse med hjernen, fordi stimulustilførsel til VNO-gruben fremkaldte flere systemiske responser (Monti-Bloch og Grosser, 1991, 1998a,b). Disse omfatter ændringer i blodtryk og hjertefrekvens, små, men betydelige ændringer i hormonniveauet (Monti-Bloch et al., 1998a) og visse ændringer i humøret (Grosser et al., 2000). Det er vigtigt at bemærke, at disse systemiske reaktioner blev opnået med den samme stimulator, som blev anvendt til EVG-optagelser, hvilket begrænser stimulus til VNO-gruben. Andre undersøgelser (Berliner et al., 1996) anvendte en anden type stimulator, som ikke blev beskrevet i detaljer, og for hvilke der ikke var nogen kontroleksperimenter til bestemmelse af stimulusspredning. Det er således ikke klart i disse eksperimenter, at stimuli var begrænset til VNO-regionen. Desuden ville gentagen stimulustilførsel over en længere periode gøre det mere sandsynligt, at stimulering på lavt niveau af andre nasale sensoriske systemer eller systemisk optagelse af stimuluskemikalier er mere sandsynlig. De hormonelle ændringer, der fremkaldes af steroidkemikalier i disse undersøgelser, er ikke bevis for en fysiologisk forbindelse mellem VNO-regionen og hjernen og giver ikke bevis for VNO-funktion.

Fysiologiske mekanismer

Kilder til EVG

Det langsomme negative potentiale, der registreres fra VNO-gruben, hævdes at være de summerede potentialer, der genereres af mange sensoriske neuroner, der reagerer på kemisk stimulering. For EOG, et lignende negativt potentiale registreret fra lugteepitelet, er dette en rimelig forklaring. Der er hundredvis til tusindvis af olfaktoriske sensoriske neuroner tæt på elektroden, som hver især bidrager med en meget lille mængde strøm. Hvis strømgeneratorerne i det menneskelige vomeronasale system er de NSE-positive bipolære celler (deres mangel på påviselige axoner diskvalificerer dem ikke som lokale strømgeneratorer), er det vanskeligt at forklare størrelsen af det registrerede EVG.

Sammenligning med EOG

I olfaktoriske sensoriske neuroner åbnes transduktionskanaler som reaktion på lugte, hvilket producerer en indadgående strøm af positiv ladning ind i cellernes apikale ender. Der er en tilsvarende strøm af ladning ud af disse celler i dybden af epitelet. Det elektriske kredsløb lukkes ved at strømmen strømmer ekstracellulært fra dybderne til overfladen. Spændingsfaldet langs denne strømvej gennem den ekstracellulære modstand giver en ekstracellulært registrerbar potentialforskel mellem overfladen (negativ) og dybderne (positiv). Hver enkelt reagerende celle producerer en meget lille strøm og dermed en meget lille potentialforskel, men mange celler, der alle er orienteret i samme retning og aktiveres sammen, summerer deres strømme og genererer en tilsvarende større potentialforskel mellem dybden og overfladen. En konventionel EOG-overfladeelektrode registrerer en del af denne potentialforskel på grund af den lille strøm, der løber på en lang vej gennem hovedets ledende væv og forbi referenceelektroden i optagekredsløbet. Størstedelen af strømmen passerer imidlertid direkte gennem epithelets tykkelse, gennem ekstracellulært rum og inaktive celler. I det væskefyldte VNO kan strømmen let passere fra et område med aktive celler til et område med inaktive celler. Hvor der er meget få aktive celler, især hvis de ligger med stor afstand fra hinanden, er der mange transepitheliale strømveje for strømmen. Modstanden er lav, og der udvikles kun lidt potentiale. I det menneskelige VNO er der rapporteret om så få som ét formodet sensorisk neuron pr. snit (Trotier et al., 2000), selv om de tilsyneladende ikke undersøgte hvert enkelt snit. Den præcise placering af optageelektroden i EVG-optagelsesforsøg er ikke godt beskrevet, men dens effektive optagevolumen er sandsynligvis skævt fordelt mod de områder, der ligger tæt på åbningen (VNO-gruben). Medmindre der var en hidtil uobserveret tæt ophobning af bipolære celler tæt på organets åbning, er sandsynligheden for at optage en påviselig “EVG” fra disse celler meget lille.

Potentielle artefakter

Alternative forklaringer på et kemisk selektivt elektrisk EVG-respons omfatter fysisk-kemiske artefakter, ikke-neurale biologiske potentialer, såsom sekretoriske eller vasomotoriske responser, og endelig andre nerveceller eller nervefibre.

Fysisk-kemiske artefakter. Disse kan let genereres i et system, hvor der anvendes en nøgen metalelektrode til at registrere slimhindeoverfladepotentialer. Der udvikles et stabilt jævnstrømskoblingspotentiale som følge af polarisering ved en nøgen metalelektrode i kontakt med slimhindeoverfladen i epitelet. Enhver relativ bevægelse, f.eks. ved tryktransienter under stimulering med en kemisk damp, vil ændre modstanden mellem elektrode og slimhinde, hvorved en større eller mindre del af forbindelsespotentialet vil blive set af registreringssystemet. Denne ændring vil fremstå som et stimulusafhængigt elektrisk signal. De rapporterede EVG-optagelser anvendte imidlertid en “ikke-polariserbar” sølv/sølvkloridelektrode (Monti-Bloch og Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), som næsten ikke skulle generere noget junctionspotentiale. Artefakter som følge af ændringer i koblingen mellem elektrode og slimhinde kan opstå, hvis der opstår jævnstrømspotentialer andre steder i optagekredsløbet. Disse former for mekaniske artefakter ville imidlertid generelt ikke afhænge af stimulusens kemiske art, hvorimod amplituden og tidsforløbet af EVG-optagelserne er afhængige af det kemikalie, der anvendes som stimulus (Monti-Bloch og Grosser, 1991). Der kunne registreres forskellige potentialer for forskellige stimuli, hvis koblingen mellem elektrode og slimhinde ændrede sig mellem stimuli, f.eks. når eksperimentatoren justerede elektrodepositionen, eller hvis der skete en udtørring af slimhinden med tiden. Det er imidlertid vanskeligt at forestille sig, at sådanne ændringer tilfældigt kunne give konsekvente forskelle mellem kemikalierne, især hvis stimuli blev gentaget i tilfældig rækkefølge, som det burde være tilfældet i et sådant forsøg. De offentliggjorte rapporter er ikke tilstrækkeligt detaljerede til at vurdere, om dette blev gjort. Kemiske artsafhængige elektriske artefakter kan også opstå under to andre omstændigheder: hvis stimuluskemikalierne adsorberes på metalelektroderne og skaber forbigående overfladepotentialer, eller hvis de ledende egenskaber ved nogle stimuli ændrer den elektriske modstand i det omgivende væv. Ved EOG-optagelser kan der anvendes en ikke-metallisk agar/salin-bro for at undgå førstnævnte problem, men dens større størrelse kan have udelukket dens anvendelse til EVG-optagelser. Under alle omstændigheder ville de meget små mængder af de kemikalier, der blev anvendt i de offentliggjorte EVG-forsøg, ikke forventes at have store virkninger af denne art. Generelt synes fysisk-kemiske artefakter således usandsynlige som forklaring på de offentliggjorte EVG-optagelser.

Biologiske ikke-nurale potentialer. Disse har flere mulige kilder. Sekretoriske potentialer genereres, når kirtelceller udskiller deres indhold. Dette kan ske som reaktion på lokal irritation, på et neuralt respons, som derefter aktiverer kirtlen, eller, tænkeligt nok, gennem receptormolekyler udtrykt på selve kirtelcellernes overflade. Der er mange kirtler omkring den menneskelige VNO, og mange af dem tømmes ud i VNO-lumen (Trotier et al., 2000). Sekretoriske potentialer kan bidrage til den EOG, der registreres fra den olfaktoriske slimhinde (Okano og Takagi, 1974), og kan bidrage til EVG. Blodkarudvidelse kan også generere et potentiale fra glat muskulaturvirkning eller kan modulere et allerede eksisterende potentiale på grund af ændringer i vævsmodstanden. Nogle kemikalier, der trænger ind i næsen, fremkalder et immunrespons fra mastceller og andre celler i slimhinden (Suzuki et al., 1999). Andre stoffer kan udløse metaboliske nedbrydningsprocesser (Gu et al., 1999). Begge disse processer kan udløse slimsekretion eller udvidelse af lokale blodkar som følge af frigivelse af cytokiner (ekstracellulære budbringermolekyler med kort rækkevidde) fra de aktiverede celler. Stimulerende kemikalier, der aktiverer nociceptive nerveender, udløser også en række lokale reaktioner som følge af frigivelsen af stof P og andre cytokiner fra nerveenderne (Suzuki et al., 1999). Virkningerne omfatter sekretion og udvidelse af blodkar. Næseslimhinden har tendens til at være rig på alle disse mekanismer.

Det er rapporteret (igen uden eksperimentelle detaljer), at EVG ikke elimineres af topisk lidocain, et lokalbedøvelsesmiddel, eller atropin, en autonom cholinerg antagonist (Monti-Bloch et al., 1998b). Ingen af de ovenfor beskrevne processer involverer nødvendigvis nerveaktionspotentialer og ville derfor ikke blive elimineret ved blokering af nervetransmission med lokalbedøvelsesmidler. Atropin ville forventes at blokere nogle reflekssekretoriske reaktioner og en vis vasodilatation, men mange autonome funktioner, herunder vasodilatation i VNO (hamster) (Meredith og O’Connell, 1979), er ikke følsomme over for atropin. Potentialer, der genereres af nogen af disse mekanismer, skal være ret hurtige for at være ansvarlige for de observerede EVG’er. Dette (og EVG’ernes ufølsomhed over for lokalanæstetika) ville sandsynligvis udelukke en reflekssekretion eller et vasomotorisk respons, som var afhængig af transmission til CNS og tilbage. Refleksive blodgennemstrømningsændringer som reaktion på nasale irritanter er klart for langsomme (se nedenfor). Refleksændringer som følge af cytokinfrigivelse er stadig en mulighed.

Neurale reaktioner. Irriterende kemikalier, der stimulerer de kemoreceptoriske nerveender i det nasale trigeminussystem, frembringer et neurogrampotentiale, der kan påvises over store områder af næseseptum, og som korrelerer med smertefornemmelser (Kobal, 1985; Hummel et al., 1996). Potentialet reduceres kraftigt af lokalbedøvelsesmidler, hvilket tyder på inddragelse af spændingsstyret natriumkanaler, og (hos rotter) af capsaicin, hvilket tyder på inddragelse af små, sandsynligvis nociceptive, nerveender. Potentialet går klart forud for ændringer i blodgennemstrømningen (Thurauf et al., 1993). Det er uklart, om dette potentiale genereres ved udbredelse af aktionspotentialer, ved depolarisering af nerveenderne eller om det er en følge af hurtig lokal cytokinvirkning. Det vides ikke, om et lignende potentiale bidrager til EVG, selv om ethvert bidrag fra aktionspotentialer (eller anden spændingsstyret natriumkanalfunktion) synes at være udelukket på grund af EVG’s ufølsomhed over for lokalbedøvelsesmidler. Det andet neurale system i dette område af næsen, der er en kandidat til at være kilde til EVG, er nervus terminalis. Terminalis-systemet er koncentreret i VNO-regionen og er blevet foreslået at være kemosensorisk, men det er ikke blevet påvist, at det er det (Meredith og White, 1987; Fujita et al., 1991). Der er en rimelig høj tæthed af umyeliniserede axoner i slimhinden under og nær den menneskelige VNO (Stensaas et al., 1991; Jahnke og Merker, 2000), hvoraf nogle kunne være de umyeliniserede terminalforgreninger af trigeminusnervefibre eller terminalisfibre, som også generelt er umyeliniserede. Depolarisering af nervefibre, især meget fine fibre, genererer kun et lille ekstracellulært potentiale. Hvis fibrene var i høj tæthed og alle orienteret i samme retning, kunne de være i stand til at frembringe et potentiale, der kan påvises ved slimhindernes overflade. Der er rapporteret om bundter med op til 200 nervefibre i næseslimhinden, men disse er ikke begrænset til VNO-området (Cauna et al., 1969) og er højst sandsynligt trigeminusender. Mere end et sådant bundt kan være nødvendigt for at generere et detekterbart potentiale, især hvis fibrene ikke alle reagerede sammen. Den samlede tæthed af disse bundter pr. arealenhed af slimhinden blev ikke rapporteret af Cauna et al. og deres kemiske følsomhed, hvis nogen, er helt ukendt. Generelt synes nervefiberender usandsynlige som generatorer af et potentiale som EVG. Imidlertid viser det trigeminale respons på irritanter, at et system, hvis eneste perifere komponenter synes at være frie nerveender, kan generere et overfladepotentiale, om end ikke nødvendigvis ved summation af individuelle nervepotentialer alene. Perifere nociceptive nerveender, der er følsomme over for capsaicin, som det trigeminale potentiale er, er kendt for at frigive substans P, prostaglandiner og muligvis andre cytokiner (Devor, 1991). Disse stoffers virkning på det omgivende væv kan bidrage til den observerede reaktion. Hvis det viste sig, at EVG blev genereret af nogle af de nerveender, der er synlige i slimhinden, ville en proces af denne art også skulle tages i betragtning for EVG-potentialet.

Summarum: elektriske responser

Det er klart, at kemiske artsafhængige potentialer kunne genereres i nærheden af VNO’en af ikke-vomeronasale mekanismer. Nogle af disse er udelukket på grund af arten af EVG-responset eller på grund af kontrollerne i de offentliggjorte eksperimenter, selv om nogle vigtige kontroller ikke er beskrevet i detaljer. Trigeminalnerveenderne og komponenterne i immunsystemet er fordelt i hele næsen, så reaktioner fra disse systemer bør ikke være begrænset til området omkring VNO. Kirtler er lokaliseret i næsen, herunder i VNO (Stensaas et al., 1991; Trotier et al., 2000). Elektroneurogrampotentialer svarende til dem fra det trigeminale system kunne også forekomme mere lokaliseret, hvis der var en koncentration af nerveender i eller nær VNO. Bidrag fra selve trigeminuspotentialet synes usandsynligt, fordi det har en anden følsomhed over for lokalbedøvelsesmidler, og fordi trigeminussystemet helt sikkert reagerer på irriterende kemikalier over et større område. Nervus terminalis-enderinger er lokaliseret til VNO, men deres kemosensitivitet er tvivlsom. Rapporten om, at lokalanæstetika ikke blokerer EVG, tyder på, at nerveoverførsel ikke er involveret, hvilket udelukker CNS-reflekser. Et lokalt respons, der formidles af cytokiner, er ikke udelukket. Den anden mulighed er et direkte respons fra celler, der udtrykker receptorer for de effektive kemikalier, hvad enten det drejer sig om VNO-sensoriske neuroner, trigeminus- eller terminalisnerveender, ikke-nurale sekretoriske celler eller andre. Alle cellulære komponenter, der er i stand til at generere et detekterbart potentiale, skal være samlet og have en fælles orientering, for at deres individuelle potentialer kan summeres. VNO-sensoriske neuroner, hvis disse er begrænset til de NSE-udtrykkende bipolære celler, er usandsynlige kandidater på grund af deres sparsomhed, selv om man mener, at disse celler er VSN’er.

Væsentlighed af EVG-responset

Hvad end kilden er, så er den rapporterede selektivitet af EVG-responset forbløffende. Det repræsenterer information, der, hvis den overføres til CNS, kan tjene en kommunikationsfunktion. Hvis EVG’en genereres af primære sensoriske neuroner eller afferente nerveterminaler, er forbindelsesvejen til CNS indlysende, og et bidrag til kemisk kommunikation er sandsynligt. Hvis EVG’en genereres af sekretoriske celler eller andre rent perifere celler, er forbindelsen til CNS ikke klar, og et bidrag til den kemiske kommunikation er mere tvivlsomt. I begge tilfælde genereres EVG’er sandsynligvis ikke direkte af de bipolære celler, der udtrykker NSE. Måske er andre celler i den menneskelige VNO VSN’er med den rette følsomhed og geometri, men i så fald er de endnu ikke erkendt.

Best case: Det lokale elektriske respons stammer fra VNO-regionens kemosensoriske celler, men det er usandsynligt, at disse er de alt for sparsomme bipolære celler. Systemiske responser på stimulering begrænset til VNO-området udgør fysiologisk bevis for en kemosensorisk funktion i denne region

Sværste tilfælde: (Spekulativt) Det lokale respons er en artefakt, om end overraskende afhængig af stimulusens art, måske på grund af elektrodebevægelse mellem stimuleringerne. Alternativt kan responsen være fra ikke-kemosensoriske celler uden forbindelse til hjernen. Systemiske reaktioner kunne skyldes lækage af stimuli til det olfaktoriske område.

Opinion: EVG er det bedste bevis for en selektiv kemosensorisk proces i VNO-regionen. Systemiske reaktioner på begrænset stimulering af VNO-regionen er en vigtig anstødssten for hypotesen om, at der ikke findes nogen særlig kemosensitivitet i denne region.

Funktion: Bevis fra kemisk kommunikation?

Der er ret klare beviser for kemisk kommunikation blandt mennesker. Det mest bemærkelsesværdige eksempel er en tendens til synkronisering af menstruationscyklusser hos kvinder, der bor sammen (McClintock, 1971). Stern og McClintock har for nylig udledt tilstedeværelsen af to stoffer, der kan formidle denne reaktion, når ekstrakter af hudsekretioner anbringes på overlæben (Stern og McClintock, 1998). Det er således mest sandsynligt, at signalerne er luftbårne kemikalier. Tendensen til synkronisering skyldes enten forkortelse eller forlængelse af cyklusen ved sekreter, der produceres i forskellige faser af donorens cyklus . De involverede stoffer er ukendte, og selv om effekten ser ud til at være kemosensorisk, er der ingen beviser for, at den skyldes vomeronasal sensorisk input. Jacob og McClintock har også for nylig rapporteret om et menneskeligt adfærdsrespons på lugt; ændringer i humøret fremkaldt af androstadienon og 1,3,5(10)16 estratetraen-3-ol (Jacob og McClintock, 2000). Disse er stoffer, der fremkalder seksuelt dimorfe EVG’er og er beslægtet med hudkemikalier, der hævdes at være menneskelige feromoner. Jacob og McClintock rapporterer om opretholdelse af et mere positivt humør hos kvinder i tilstedeværelse af androstadienon under omstændigheder, hvor kontrolpersoner viste et stadig mere negativt humør. Reaktionen kan ikke tilskrives vomeronasalsystemet, fordi stimuli blev anbragt på overlæben og ikke begrænset til VNO. Grosser et al. rapporterer også om betydeligt mindre negativt humør hos forsøgspersoner, der udsættes for androstadienon, end hos kontrolpersoner (Grosser et al., 2000). I deres eksperimenter blev androstadienon påført direkte på VNO, hvilket er et meget bedre tilfælde for vomeronasal formidling. Som med EVG er responser som følge af stimulering i VNO-regionen imidlertid ikke nødvendigvis medieret af VSN’er.

Hvis nogen af disse fund er beviser for menneskelige feromoner er et andet spørgsmål. Ingen af dem opfylder den test for feromonkommunikation, der foreslås nedenfor, dvs. beviser for, at kommunikationen er gavnlig (i evolutionær forstand) for både afsender og modtager. Forsøgspersonerne i disse undersøgelser havde ingen bevidst opfattelse af lugtstimulering, hvilket kunne være et træk ved vomeronasal input, selv om det ikke er en ufravigelig betingelse for feromonal kommunikation. Forslaget om, at vomeronasal input kan være ubevidst (Lloyd-Thomas og Keverne, 1982), stammer til dels fra observationer af vomeronasalsystemets forbindelser i gnaverhjernen. Der er tætte forbindelser med amygdala og det limbiske system (Halpern, 1987; Meredith, 1991), som er sæde for følelsesmæssig, hormonel og autonom kontrol, men der er kun indirekte forbindelser med hjernebarken, som generelt anses for at være stedet for bevidsthed. Det olfaktoriske hovedsystem har generelt gode forbindelser med hjernebarken, men har også forbindelser til amygdala. Hos hamster ser det ud til, at feromonale oplysninger fra det vigtigste olfaktoriske system hos seksuelt erfarne dyr overføres til vomeronasalbanen ved amygdala (Meredith, 1998). I dette tilfælde synes den olfaktoriske information at være en back-up for et primært vomeronasalt kommunikationssystem. I de tilfælde, hvor det primære olfaktoriske input er den eneste vigtige information om feromoner, har vi imidlertid stadig ingen idé om, hvorvidt information om primære olfaktoriske feromoner har adgang til cortex eller ledes gennem amygdala og den basale forhjerne. En kemosensorisk kommunikation, der ikke involverer bevidsthed, er således ikke diagnostisk for vomeronasal deltagelse, hvis det kan bevises. Et kemosensorisk respons i den menneskelige hjerne uden nogen bevidst opfattelse af stimulering er blevet identificeret ved fMRI ved hjælp af et andet “vomeropherin”-steroid, estra-1,3,5(10)tetraen-3-yl acetat, der er beslægtet med stoffer udvundet fra menneskelig hud (Sobel et al., 1999). Vomeronasal involvering i denne respons er ukendt, da stimulus ikke var begrænset til organet.

Andre eksempler på potentiel kemosensorisk kommunikation er diskuteret af Preti og Wysocki i en omfattende gennemgang (Preti og Wysocki, 1999). De konkluderer, at kemisk kommunikation forekommer, og er villige til at kalde de kemiske mediatorer feromoner i nogle tilfælde. Preti og Wysockis konklusioner er baseret på specifikke eksempler, men en lignende konklusion ville ikke være skandaløs ud fra grundlæggende principper. Intraspecifik kemisk kommunikation, hvoraf en del er vomeronasal og en del olfaktorisk, er et almindeligt træk hos landpattedyr. Højere primater har et højt udviklet visuelt system og et reduceret olfaktorisk system, men bruger stadig olfaktorisk information. Det ville være overraskende, hvis al olfaktorisk/kemosensorisk kommunikation gik tabt. Den kendsgerning, at kemisk kommunikation ikke synes at være en stærk determinant for menneskers adfærd, er ikke et godt logisk argument for at afvise vomeronasal funktion, som Keverne synes at antyde (Keverne, 1999), lige så lidt som det er et argument for at afvise olfaktorisk funktion. Alle former for sensorisk input hos mennesker er ofte underordnet erfaringsmæssige og kulturelle faktorer, medmindre det signalerer overhængende fare. Kemisk kommunikation synes at bestå på trods af dens tilsyneladende mindre betydning. Stoddart har foreslået, at der kan være et evolutionært pres for tab af den menneskelige vomeronasale funktion (Stoddart, 1991). Han spekulerer i, at det var vigtigt for hannerne i tidlige hominidegrupper ikke at kunne registrere tidspunktet for ægløsning hos hunnerne. Uanset dens antropologiske værdi er dette argument logisk cirkulært i forbindelse med en vurdering af VNO-funktionen, fordi det tager udgangspunkt i den forudsætning, at der ikke findes noget menneskeligt VNO. Det antager også, at detektion af “feromoner”, der signalerer reproduktionstilstand, ville være en vomeronasal funktion.

Blandt arter, hvor en vis kemisk kommunikation kan henføres til den vomeronasale sansevej, er der en række eksempler, hvor signalerne synes at være ikke-flygtige og at blive overført ved direkte kontakt mellem modtager og stimuluskilde (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). Der er imidlertid ikke noget krav om, at vomeronasale kemoreceptorer kun stimuleres af ikke-flygtige kemikalier. Påvisning af et ikke-flygtigt kemisk signal ville heller ikke være nogen sikkerhed for, at vomeronasalsystemet var involveret.

Bedste/værste tilfælde: Der er intet at lære om vomeronasal funktion, hverken hos mennesker eller andre arter, af eksistensen af kemisk kommunikation i sig selv eller af dens karakteristika, såsom inddragelse af flygtige kontra ikke-flygtige kemikalier eller adgangen af information til bevidsthed. Der er andre sensoriske systemer, som kunne være involveret.

Feromoner

Hvad er et feromon, og er det et veldefineret, videnskabeligt brugbart begreb? Udtrykket feromon blev opfundet for at beskrive et kemisk stof, som overbringer et budskab om et insekts fysiologiske eller adfærdsmæssige tilstand til medlemmer af dets egen art, hvilket resulterer i “en specifik reaktion, f.eks. en bestemt adfærd eller en udviklingsproces” (Karlson og Luscher, 1959). Det fremgår klart af den oprindelige beskrivelse og af en senere mere omfattende gennemgang af eksempler (Karlson og Butenandt, 1959), at der skulle være tale om ægte kommunikation, som var til gavn for afsenderen og dermed også for modtageren. Karlson og Luscher anfører: “Organismen … skaber for sig selv et kommunikationsmiddel … (Karlson og Luscher, 1959). Vi kan være sikre på, at forfatterne ikke mente, at den enkelte organisme skabte denne evne, men at den blev etableret og opretholdt af den naturlige udvælgelse. Dette ville kræve, at kommunikationen bidrog til evolutionær “fitness” for både afsender og modtager. Hvis dette krav om gensidig fordel indgår som en eksplicit del af definitionen (Rutowski, 1981; Meredith, 1983), bliver anvendelsen af begrebet mere begrænset, men mere videnskabeligt anvendelig. Mange eksempler på “en specifik reaktion” på biologiske kemikalier er så udelukket fra kategorien “feromonkommunikation”. Blandt disse ikke-fheromonreaktioner er intraspecifik prædation og kemisk forsvar, hvor der er en klar fordel enten kun for modtageren eller kun for afsenderen. Interspecifik kommunikation kan være til gensidig fordel, f.eks. når kemosensoriske oplysninger om forsvarskemikalier gavner modtageren ved at gøre det muligt for ham at undgå dem. Ikke desto mindre synes der at være en vis fordel for vores kommunikation ved vilkårligt at begrænse begrebet feromon til intraspecifik kommunikation.

I forlængelse af Karlson og Luschers forslag om, at reaktioner kunne være adfærdsmæssige eller udviklingsmæssige, har senere forfattere klassificeret feromonkommunikation i to typer: priming feromoner og frigivelse eller signalering af feromoner.

Priming feromoner producerer en tilstandsændring hos modtageren, normalt en ændring i hormonelle sekretioner, der forbereder dyret på en senere reaktion. Eksempler herpå omfatter fremskyndelse af puberteten hos umodne hunmus, der bringer dem i reproduktiv tilstand i nærvær af kemiske signaler fra modne hanner (Vandenberg, 1983). I dette tilfælde er den gensidige fordel klar, og der kan argumenteres for mange andre priming-feromonale kommunikationer hos mus. Den gensidige undertrykkelse af østrus hos hunner i grupper (“Lee-Boot-effekten”) (van der Lee og Boot, 1955) sparer den energi, der normalt bruges på at cykle, når der ikke er mulighed for drægtighed. Der sker også en undertrykkelse af brunst hos fastende hunner, hvor det er vigtigt at bevare energien (Wade og Schneider, 1992). Ved tilstedeværelse af stimuli fra hanner vender hunner i grupper tilbage til brunstcyklingen (“Whitten-effekten”) (Whitten, 1959), hvilket tydeligvis er en gensidigt fordelagtig reaktion. Reproduktionsundertrykkelse hos underordnede hunner, som det kan forekomme hos nogle primatarter (Barrett et al., 1993), kan også indebære en bevarelse af den metaboliske indsats, indtil der opstår mere gunstige omstændigheder. I tilfælde, hvor de underordnede og dominerende hunner er genetisk beslægtede, kan der være en vis stigning i inclusive fitness (inclusive fitness tager hensyn til et individs bidrag til den reproduktive succes for beslægtede individer, der bærer nogle af de samme gener).

Den anden klasse af feromoner, frigørende feromoner, blev oprindeligt anset for at frigive et stereotypt adfærdsmønster, der ikke krævede yderligere information for at blive gennemført. Dette koncept syntes uhensigtsmæssigt for pattedyr, hvor reaktioner ofte ændres af erfaring eller andre kontingenser, og adfærdsreaktioner siges nu at blive fremkaldt af “signalgivende” feromoner (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti og Wysocki undersøgte rapporter om menneskelig feromonkommunikation. De konkluderede, at der er beviser for priming feromoner hos mennesker, herunder data om menstruationscyklusforskydninger (selv om sidstnævnte ikke klart opfylder det her foreslåede kriterium om gensidig fordel) (Preti og Wysocki, 1999) (Preti og Wysocki, 1999). De fandt ikke solide beviser for signalerende feromoner, men de påpeger, at pattedyrs, og især menneskers, adfærd påvirkes af mange faktorer. Man bør ikke forvente en umiddelbar uændret reaktion på en stimulus. Signalerende feromoner kan således kommunikere information, der ændrer et individs sandsynlighed for at reagere uden nødvendigvis at fremkalde en umiddelbar observerbar reaktion. Måske er det ikke nødvendigt at skelne kategorisk mellem priming- og signalkommunikation: begge er i bund og grund informationelle. Hvis vi koncentrerer os om feromonkommunikation snarere end om feromonkemikalier, undgår vi desuden definitionsproblemer i forbindelse med kemikalier, der har forskellige betydninger i forskellige sammenhænge eller for forskellige individer, f.eks. modne kontra umodne eller hanner kontra hunner. Det er heller ikke noget problem, at de samme kemikalier kan anvendes af forskellige arter, uanset om det sker i forskellige kombinationer eller under forskellige omstændigheder.

Det kan hævdes (Beauchamp et al., 1976), at der ikke er behov for en særlig betegnelse for gensidig fordelagtig kemisk kommunikation, men som Karlson og Luscher (Karlson og Luscher, 1959) understreger, synes en vis sondring mellem kommunikation og en tilfældig brug af kemosensorisk information at være en nyttig skelnen. Udtrykket feromon kommer ikke til at forsvinde, så længe det fastholder offentlighedens fascination. Dens anvendelse for en klasse af kemikalier, der kommunikerer information, synes rimelig, men definitionen er vigtig, hvis begrebet skal være nyttigt i den videnskabelige diskurs. En for rigid definition kan gøre dens anvendelighed i virkelige situationer så begrænset, at den bliver ubrugelig. Vi ved, at selv arketypiske insektferomoner ikke er unikke kemikalier, der anvendes af enkelte arter, som det antages i nogle definitioner . På samme måde devaluerer en for bred definition begrebet og gør det også ubrugeligt.

Kernen i begrebet er, at et bestemt kemikalie eller et kompleks af kemikalier kommunikerer betydning og derfor skal identificeres. Ikke-specialistiske funktioner i pattedyrs lugtesystemer kan involvere en simpel association mellem et kompleks af kemikalier og en ekstern situation, hvilket muliggør senere genkendelse af lignende situationer. Særlige kemikalier kan være forbundet med særlige objekter, men det er ikke nødvendigvis nødvendigt at identificere kemikalierne, og forbindelserne kan omfordeles. Denne mekanisme er mindre velegnet til kommunikation, hvor budskaberne har særlige betydninger. Forprogrammerede betydninger kan tildeles lugte i andre sammenhænge, især hos hvirvelløse dyr, hvor individer kan være tilpasset til at finde og indtage værtsplanter ved hjælp af specialiserede receptorer (Rostelien et al., 2000). Disse er ikke feromonkommunikation, fordi de ikke er gensidigt fordelagtige og ikke intraspecifikke. Lugtkommunikation mellem blomster og bestøvende insekter er gensidigt fordelagtig, men jeg ville ikke betegne den som feromonal, fordi den forekommer på tværs af arter, selv om dens evolutionære mekanismer kan ligne dem, der opretholder intraspecifik gensidigt fordelagtig kommunikation.

Det gensidige fordelskriterium for feromonkommunikation udelukker ikke indlærte reaktioner, især ikke den indprægede type, hvor der tildeles betydning under nogle særlige omstændigheder. Det indebærer dog, at betydning ikke kan tildeles uendeligt mange gange; at det ikke blot er en association, selv om der er tilfælde, hvor vilkårlige lugte kan erstatte forudprogrammerede stimuli. F.eks. kan nyfødte kaniner, der udsættes for en kommerciel parfume i forbindelse med deres første fodring, bruge lugten som information til at fremkalde den adfærd, der normalt fremkaldes af moderens brystvorteferomon (Hudson, 1985). I dette tilfælde er det kemiske stof ikke et feromon, selv om en reaktion, der normalt fremkaldes af feromonal kommunikation, er blevet knyttet til det ved konditionering. Reaktionen på det naturlige feromon kræver ikke konditionering. Pattedyrs nervesystemets plasticitet i tildelingen af input/output-routing udvider sig til normalt stereotype forhold som disse reaktioner eller øjenblinket, der normalt udløses af et luftpust, men som kan konditioneres til en tone.

Det gensidige fordelskriterium for feromoner udelukker heller ikke følelsesmæssige (humør-) ændringer som en gyldig reaktion, selv om disse ikke umiddelbart påvirker åbenlys adfærd. Vi ved, at humør hos mennesker kan påvirke fremtidig adfærd (et tegn på informationsoverførsel), og pålidelige skævheder i adfærd kan have evolutionære konsekvenser. På den anden side er en ændring af humøret ved eksponering for et kemisk stof af menneskelig oprindelse (Grosser et al., 2000; Jacob og McClintock, 2000) ikke tilstrækkelig til at definere et feromon. Der findes mange biologiske kemikalier, som kan forventes at fremkalde adfærds- og humørændringer. Nogle af disse reaktioner, f.eks. undgåelse og afsky over for fækale og kropslugt, kan være kulturelt betinget. En vis fordel for modtageren ved at undgå parasitoverførsel kan være forbundet med undgåelse af fækale lugte, men en lignende fordel med hensyn til generelle kropslugte er mindre sandsynlig, og en fordel for afsenderen i begge tilfælde synes tvivlsom, hvis der ikke overføres noget bestemt budskab.

Det er ikke altid let at identificere gensidig fordel i et givet tilfælde, men kriteriet giver en begrebsmæssig ramme til forståelse af etableringen af en kemisk kommunikation. Hvis der ikke er nogen kommunikation, synes der ikke at være nogen grund til at bruge et særligt begreb. Hvis en gensidig fordel ikke synes rimelig, er der mistanke om kommunikation.

Hvilket end definitionen af feromon er, er der ingen beviser for, at feromoner nødvendigvis opdages af VNO’en. Flere nylige eksempler hos dyr med veludviklede VNO’er gør dette klart. De nyfødte kaniners reaktion på moderens brystvorte (Hudson og Distel, 1986), som omtalt ovenfor, og den stående reaktion fra en modtagelig hungris på hannens feromon (Dorries et al., 1997) afhænger begge af det olfaktoriske hovedsystem. Moderfårenes genkendelse af nyfødte lam synes også at afhænge af det olfaktoriske hovedsystem (Levy et al., 1995), selv om der også er blevet rapporteret om et vomeronasalt bidrag (Booth og Katz, 2000). Så selv hvis der blev dokumenteret et autentisk feromonrespons hos mennesker, ville det ikke være bevis for et funktionelt VNO.

Dertil kommer, at et af de vigtigste eksempler på olfaktoriske hovedferomoner, brystvorte-søgningsadfærd hos kaniner, ikke synes at være indlært, selv om det samme responsmønster kan konditioneres til vilkårlige lugte. Et moderfårs genkendelse af sit lam er indlært i løbet af de første par timer efter fødslen. Genkendelsen af en partners feromonsignatur i drægtighedsblokaden eller “Bruce-effekten” hos mus synes også at være indlært, men dette er en vomeronasal proces. Det kan meget vel være, at det i begge disse tilfælde drejer sig om indlæring af en bestemt kombination ud fra et begrænset sæt signaler. Ikke desto mindre kan vi ikke bruge den forprogrammerede uindlærte karakter af en reaktion på et kemisk signal som diagnostisk for vomeronasal involvering.

Bedste tilfælde: Eksistensen af en funktionel VNO hos mennesker ville ikke blive udelukket hverken ved tilstedeværelsen eller fraværet af feromonkommunikation hos mennesker eller, hvis den er til stede, ved nogen af dens karakteristika, såsom indlærte versus ikke indlærte reaktioner.

Dårligste tilfælde: Vomeronasal funktion er ikke nødvendig for at forklare noget aspekt af kemisk kommunikation hos mennesker, og den er heller ikke nødvendig for feromonkommunikation.

Opinion: Udtrykket “feromon” er nyttigt, hvis det defineres i forbindelse med gensidigt fordelagtig feromonal kommunikation. Kemisk kommunikation forekommer hos mennesker. Hvorvidt den er feromonal i denne forstand, er endnu ikke fastslået. Tilstedeværelsen eller fraværet af feromoner og feromonal kommunikation er uafhængig af eksistensen og/eller funktionaliteten af et menneskeligt VNO.

Summarum: Bevis for vomeronasal funktion hos mennesker

Best case: VNO er en mindre, men ikke ubetydelig bidragyder til menneskelig kommunikation. Der er behov for mere arbejde fra uafhængige grupper for at bekræfte de rapporterede elektriske og hormonelle reaktioner. Udtrykket af et vomeronasalt receptor-gen af vomeronasal-typen hos mennesker rejser muligheden for, at sådanne gener kan ligge til grund for kemosensitivitet i vomeronasal-regionen.

Worst case: VNO er fraværende, eller hvis den er til stede, er den ikke kemosensitiv og ikke nødvendigvis funktionel i kommunikationen. Beviserne for kemosensitivitet er dårligt dokumenteret og har ikke alle været genstand for effektiv peer review. Beviserne for en kommunikationsfunktion kan være artefaktuelle.

Opinion: EVG udgør bevis for en selektiv og følsom reaktion på kemikalier af menneskelig oprindelse, der er placeret i VNO-regionen. Systemiske autonome reaktioner og følelsesmæssige ændringer fremkaldt af stimulering i denne region tyder på en vis kemosensitivitet, selv om det anatomiske substrat er vanskeligt at påvise og synes usandsynligt at være konventionelle VSN’er. Hvis vi ikke havde positive beviser fra EVG, autonome og psykologiske reaktioner, ville en fornuftig videnskabelig vurdering tildele det primære olfaktoriske system rollen som detektor af menneskeskabte kemikalier, der kan være involveret i kemisk kommunikation, til det primære olfaktoriske system. At ignorere beviserne for vomeronasal funktion, fordi de fleste af dem kommer med kommerciel bagage, er imidlertid ikke et rationelt videnskabeligt svar i mangel af beviser for fejl, skævhed eller svindel. Der er behov for en uafhængig undersøgelse for at afprøve resultaterne og antagelserne i de oprindelige rapporter med passende kontroller og en fuldstændig beskrivelse af de eksperimentelle detaljer. Dette kan ikke gøres inden for rammerne af dette eller noget andet tidsskrift. Det kræver laboratorietid.

Forfatteren takker Chemical Senses redaktør Robyn Hudson for at have foreslået emnet og kolleger, der er for mange til at nævne, for at have stimuleret diskussioner om dette emne. Desuden takker jeg to anonyme Chemical Senses-reviewere for nyttige forslag til forbedring af manuskriptet. Dette arbejde blev støttet af et tilskud fra NIDCD (DC-00906).