KONKLUSIONER
Dette er den største epidemiologiske undersøgelse til dato, der har vurderet direkte insulinfølsomhed og relateret den til insulinniveauer ved faste og efter belastning, traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer og koronararteriesygdom. Vores resultater af en sammenhæng mellem lav insulinfølsomhed og CAD, stort set uafhængigt af virkningerne af større kardiovaskulære risikofaktorer, er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der har anvendt fastende insulinniveauer som en markør for insulinfølsomhed (6-13). I modsætning til nogle af disse tidligere undersøgelser (8,9,30) var sammenhængen mellem Si og CAD meget signifikant og uafhængig af virkningerne af lipider, hypertension og cigaretrygning. Disse resultater er også i overensstemmelse med den tidligere rapporterede (17-19) sammenhæng mellem lav Si og halspulsårens vægtykkelse, som er et indeks for åreforkalkning. En sammenligning af intima-media-tykkelsen af de indre carotisarterier i IRAS CAD-fallpersoner og kontrolpersoner (fig. 2) bekræftede, at de mest insulinresistente CAD-fallpersoner havde den mest omfattende carotis-atherosklerose. Således er lav insulinfølsomhed forbundet med både subklinisk carotis-atherosklerose og klinisk CAD.
Sammenhængen mellem Si og carotisvægstykkelse (17) eller CAD (nuværende rapport) var uafhængig af og meget stærkere end sammenhængen med fastende eller 2-h-insulinniveauer. Det nøjagtige bidrag fra den foreslåede atherogene virkning af insulin (13) til sammenhængen mellem insulinresistens og CAD er vanskeligt at kvantificere i denne tværsnitsanalyse, men synes at være relativt lille (tabel 2, model 1a versus 1d). Dette er i overensstemmelse med de varierende og generelt svage sammenhænge mellem insulinniveauer og CAD, der tidligere er rapporteret (30). På den anden side bekræfter vores data, at hypertension (31), dyslipidæmi (32) og diabetes (der virker gennem hyperglykæmi eller andre risikofaktorer ) medierer en betydelig del af forbindelsen mellem lav Si og CAD.
Denne undersøgelse er den første til at måle insulinfølsomheden direkte i en stor population af mennesker med normal, nedsat eller diabetisk glukosetolerance. Mens det er vanskeligere at måle Si end fastende insulinæmi, er fortolkningen af Si (insulins effektivitet på glukosekinetikken) lettere end af fastende insulinniveauer. Fastelavnsinsulinniveauet stiger med insulinresistens, men i varierende omfang begrænset af bugspytkirtlens evne til at udskille insulin og modificeret af den omgivende glykæmi og insulinclearance. Derfor er fastende insulinæmi en mindre nyttig markør for insulinfølsomhed hos personer med diabetes, nedsat insulinsekretion (f.eks. en stor del af personer med IGT ), visse former for hyperinsulinæmi (f.eks. insulinom) og forstyrrelser i insulinclearance (f.eks. cirrose). Den store fordel ved IRAS-protokollen var muligheden for at måle insulinfølsomheden hos personer med diabetes, som har en to- til firedobbelt øget risiko for CAD (12,35). De er typisk blevet udelukket fra tidligere undersøgelser (6-11), men diabetes rammer i USA 6-14 % af personer i alderen 30-64 år og 18-32 % af personer over 64 år (36).
Trods fordelene ved den minimale modelanalyse ved vurdering af insulinfølsomhed resulterede metoden i et “nul Si”-estimat hos ∼16 % af IRAS-deltagerne (hos 2 % af dem med normal, 13 % med nedsat og 36 % af dem med diabetisk glukosetolerance). “Nul insulinfølsomhed” er et vanskeligt begreb at acceptere; vi har imidlertid påvist, at IRAS-deltagere med Si = 0 havde flere træk af det metaboliske syndrom end andre insulinresistente IRAS-deltagere med Si >0 (37). Fænomenet er for nylig blevet forklaret (38) som et artefakt af en antagelse om en glukosefordeling med et enkelt rum, der ligger til grund for estimationen af Si i den minimale model, som ikke omfatter insulinvirkning på hepatisk glukosemetabolisme. En mere nøjagtig tokompartmentsmodellering er ikke egnet til feltundersøgelser på grund af kompleksiteten og brugen af en radiomærket tracer. Hvis man tillader Si at antage tilsyneladende negative værdier, kan man dog delvis korrigere afvigelsen og forbedre korrelationen med den euglykæmiske clamp-afledte måling af insulinfølsomhed (39). Da vi genberegnede Si og tillod negative værdier, var rangordenen af Si-værdierne stort set uændret. OR’erne for CAD efter kvintil af sådanne beregnede Si-værdier (data ikke vist) så næsten identiske ud med dem, der er vist i Fig. 1, som blev beregnet ved hjælp af traditionelle Si-værdier. Dette kunne forventes, fordi Si-estimater fra tokammermodellen korrelerer perfekt med etkammermodellens Si-estimater (38). Derfor, mens den minimale model systematisk undervurderede insulinfølsomheden sammenlignet med den euglykæmiske clamp eller en tokammermodel, gav den en pålidelig, omkostningseffektiv og minimalt invasiv måde at måle insulinfølsomheden på i en stor fritlevende population.
Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første blev sammenhængen mellem Si, insulinniveauer og CAD vurderet tværsnitligt, og den foreslåede rolle af lav insulinfølsomhed som en af årsagerne til CAD skal bekræftes i longitudinelle undersøgelser. IRAS-kohorten følges prospektivt med vigtige slutpunkter for kardiovaskulær sygdom, der konstateres gennem årlige deltagerinterviews og udvalgsgennemgang af lægejournaler om rapporterede fatale og ikke-fatale hændelser. En 10-årig opfølgning af undersøgelseskohorten vil være afsluttet i 2005.
For det andet er IRAS-kohorten ikke strengt befolkningsbaseret. Undersøgelsesdeltagerne blev udtaget fra to eksisterende befolkningsbaserede epidemiologiske undersøgelser og fra to sundhedsplejeorganisationspopulationer; personer med IGT og diabetes blev imidlertid overudtaget ved planlægningen. På den anden side fjernede krævende protokol og specifikke udelukkelseskriterier fra undersøgelsespopulationen personer med den mest alvorlige diabetes eller CAD. Mindre end forventet carotisarterie-atherosklerose blandt de mest insulinresistente IRAS-deltagere, der tidligere er rapporteret (17), og lavere end forventet CAD-prævalens fundet i den aktuelle undersøgelse i denne gruppe kunne skyldes en “survivor bias”. Dette kan forekomme, hvis personer med den mest alvorlige CAD er døde, har valgt ikke at deltage eller er blevet udelukket. Denne potentielle selektionsbias ville have en tendens til at undervurdere den sande sammenhæng mellem Si og CAD.
For det tredje omfattede undersøgelsespopulationen hispaniske og ikke-hispaniske hvide samt afroamerikanere, men relativt få slutpunkter i hver af disse undergrupper begrænsede vores evne til at påvise eventuelle etniske forskelle i sammenhængen mellem lav Si og CAD. Der var ingen klare interaktioner mellem Si og etnicitet (P > 0,4, data ikke vist), og de foreliggende analyser blev justeret for, men ikke stratificeret efter etnicitet.
Fjerde, der kunne have været en vis fejlklassificering af CAD-status ved hjælp af undersøgelseskriterierne. Kun 91 deltagere med de mest alvorlige kliniske eller EKG-manifestationer af CAD blev klassificeret som “case-personer”, mens tydeligvis mange flere havde en vis grad af CAD, men blev klassificeret som “kontrolpersoner”. Mere præcise procedurer til dokumentation af CAD, såsom koronarangiografi eller elektronstråle-tomografi for koronar forkalkning, var for invasive eller dyre til denne store undersøgelse. Vores definition af CAD undervurderede højst sandsynligt de sande sammenhænge mellem CAD og risikofaktorer, herunder Si. For nylig fandt en undersøgelse af blot 13 case-personer med arteriografisk dokumenteret CAD og 10 kontrolpersoner (3) en signifikant forskel i deres insulinfølsomhed, hvilket stemmer overens med det, der er rapporteret her.
For det femte er den minimale modelmåling af insulinfølsomhed teknisk vanskelig i klinisk praksis. I jagten på en enklere løsning erstattede vi Si med HOMA-målingen (Homeostasis Model Assessment) af insulinfølsomhed, som kan udledes af FSIGT (39). I ingen af modellerne, bortset fra den enkleste model 1a, var HOMA forbundet med CAD. Selv om HOMA-estimatet af insulinfølsomhed er lettere at opnå end Si, synes det ikke at være tilstrækkeligt præcist til undersøgelser af IRAS-størrelse.
Endelig udviser Si- og insulinniveauer betydelig variabilitet, der delvis er relateret til målingernes præcision og delvis skyldes akutte dag-til-dag- og døgnændringer (40). Interklassekorrelationen for Si målt to gange inden for 1 uge hos 58 IRAS-deltagere var 0,67 sammenlignet med 0,76 for fastende insulin. Det er således usandsynligt, at vi målte Si med større præcision end fastende insulinniveauer, og at dette kunne være årsag til den stærkere association af CAD med Si end med fastende insulin. Vi bekræftede dette ved at bruge gennemsnittet af to målinger af fastende insulin (på dagen for den orale glukosetolerancetest og på FSIGT-dagen) i stedet for en enkelt måling i alternative modeller 1, 2 og 5. Selv om nogle af OR’erne for fastende insulin steg en smule, ændrede OR’erne for Si og de tilhørende P-værdier sig stort set ikke. Vi vurderede ikke reproducerbarheden af 2-h-insulinniveauer i IRAS, men de kan variere med >30 % hos normale forsøgspersoner, der undersøges med 48 timers mellemrum (41), hvilket er sammenligneligt med reproducerbarheden af Si og fastende insulin. Derfor er det usandsynligt, at forskellig målepræcision af Si- og insulinniveauer forklarer den tilsyneladende uafhængighed og større styrke af sammenhængen mellem Si og CAD sammenlignet med sammenhængen mellem insulinniveauer og CAD.
I midaldrende kvinder og mænd, der er repræsentative for de tre store etniske grupper i USA, og som omfatter personer med normal, nedsat og diabetisk glukosetolerance, fandt vi, at CAD tværsnitsmæssigt var forbundet med lav insulinfølsomhed. Denne forbindelse var uafhængig af og stærkere end den mellem CAD og fastende eller postload insulinniveauer. Dyslipidæmi, hypertension, diabetes, fedme og fedtcentralitet forklarede en del af sammenhængen mellem lav insulinfølsomhed og CAD.