Otis blev uddannet fra Harvard i 1743 og steg til tops i Boston som advokat. I 1760 fik han en prestigefyldt udnævnelse som generaladvokat ved admiralitetsretten. Han tog dog straks sin afsked, da guvernør Francis Bernard undlod at udnævne hans far til den lovede stilling som overdommer ved provinsens højeste domstol; stillingen gik i stedet til Otis’ mangeårige modstander Thomas Hutchinson.
I sagen Paxton v. Gray fra 1761 engagerede en gruppe forargede forretningsmænd fra Boston, som bl.a. omfattede Ezekiel Goldthwait, Otis til at udfordre lovligheden af “writs of assistance” ved Superior Court, forgængeren for Massachusetts Supreme Judicial Court. Disse stævninger gjorde det muligt for myndighederne at trænge ind i ethvert hjem uden forudgående varsel, uden sandsynlig grund og uden begrundelse.
Otis betragtede sig selv som en loyal undersåt over for kronen, men alligevel argumenterede han imod bistandsstævningerne i en næsten fem timer lang tale foran et udvalgt publikum i State House i februar 1761. Hans argumentation gav ham ikke medhold, men den fik den revolutionære bevægelse i gang. John Adams mindedes år senere: “Otis var en ildsjæl; med en hurtig række klassiske hentydninger, en dybdegående forskning, et hurtigt resumé af historiske begivenheder og datoer, en overflod af juridiske autoriteter.” Adams fremhævede Otis som en vigtig medspiller i revolutionens komme. Adams sagde: “Jeg har været ung, og nu er jeg gammel, og jeg siger højtideligt, at jeg aldrig har kendt en mand, hvis kærlighed til fædrelandet var mere brændende eller oprigtig, aldrig en, der led så meget, aldrig en, hvis tjeneste i 10 år af sit liv var så vigtig og afgørende for sit lands sag som hr. Otis’ fra 1760 til 1770.” Adams hævdede, at “barnet uafhængighed blev født dengang og der, hver eneste mand af et enormt overfyldt publikum syntes mig at gå bort som jeg gjorde, klar til at tage våben mod bistandsbreve.”
Otis udvidede sit argument i en pamflet, der blev udgivet i 1765, til at fastslå, at de generelle breve krænkede den britiske forfatning, der går tilbage til Magna Carta. Teksten til hans tale fra 1761 blev ved flere lejligheder kraftigt forbedret af Adams; den blev første gang trykt i 1773 og i længere form i 1819 og 1823. Ifølge James R. Ferguson afslører de fire traktater, som Otis skrev i løbet af 1764-65, modsigelser og endog intellektuel forvirring. Otis var den første leder i perioden til at udvikle særprægede amerikanske teorier om konstitutionalisme og repræsentation, men han støttede sig på traditionelle synspunkter om parlamentarisk autoritet. Han nægtede at følge den logiske retning af sin naturlovsteori ved at trække sig tilbage fra radikalismen, ifølge Ferguson, som mener, at Otis fremstår inkonsekvent. Samuelson på den anden side hævder, at Otis bør ses som en praktisk politisk tænker snarere end en teoretiker, og det forklarer, hvorfor hans holdninger ændrede sig, efterhånden som han tilpassede sig ændrede politiske realiteter og udstillede de forfatningsmæssige dilemmaer i forbindelse med koloniens parlamentariske repræsentation og forholdet mellem Storbritannien og de nordamerikanske kolonier.
Nogle akademikere har noteret sig Otis’ holdning til fordel for, at en domstol eller dommer har det som sin pligt at gennemgå og nedlægge en lov, der er i strid med den gældende skriftlige forfatning. I Writs-sagen sagde Otis, at “En lov mod forfatningen er ugyldig….. og hvis en lov fra parlamentet skulle blive lavet….. de udøvende domstole må lade sådanne love gå i ubrug.”
Otis identificerede ikke sig selv som revolutionær; også hans jævnaldrende anså ham generelt for at være mere forsigtig end den brandstiftende Samuel Adams. Otis rådede til tider imod de radikales pøbelvold og argumenterede imod Adams’ forslag om et konvent af alle kolonier, der mindede om den glorværdige revolution i 1688. Men ved andre lejligheder overgik Otis Adams i at vække lidenskaberne og opfordrede folk til handling. Han kaldte endda sine landsmænd til våben på et bymøde den 12. september 1768, ifølge nogle beretninger.