Kalciumkanalblokkere forgiftning

Bulletin (januar – marts 2000 vol.8 nr.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง verapamilfølsom ventrikulær takykardi กับ Wolffe-Parkinson-White syndrom รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็นน ventrikulær takykardi มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Bevidsthed, andre inden for normale grænser
LABORATORIUM: CBC: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10.580/103 celler/mm3 (N 47%, L 42%), trombocytter 340.000/103 celler/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, plasma glukose 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น bred QRS-kompleks takykardi frekvens ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น sinus arrest med accelereret junctional rytme และมี deltabølge ได้ให้ 10% calciumgluconat 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น normal sinusrytme ต่อมาเกิด junctional rhythm อีกและเปลี่ยนเป็น normal sinusrytme กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White syndrom ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม calciumkanalblokkere โดยมี mild forbigående hypotension และ junctional rhythm ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ sinus arrest ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น normal sinusrytme ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Calciumkanalblokkere (CCB’er) เป็นยาที่ใใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม phenylalkylaminer ได้แก่ verapamil – กลุ่ม dihydropyridiner ได้แก่ nifedipin – กลุ่ม dihydropyridiner ได้แก่ nifedipine – กลุ่ม benzothiaziner ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCB’er ที่อาจเรียกเป็น anden generation ที่ออกฤทธิ์ selektivt ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCB’er เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipin, nicardipin, nitrendipin ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihydropyridiner ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี oral biotilgængelighed ประมาณ 15-30% เพราะมี først-pass effekt ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipine ที่มี oral biotilgængelighed ประมาณ 60-70% CCB’er มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90 % มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น inaktive metabolitter และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCB’er ยังมีในรูปของ slow-release tablet ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง voltage-afhængig langsom calciumkanal ทำให้ ekstracellulær calcium ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ intracellulær calcium โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (influx) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น pacemaker ทำให้เกิด elektrisk impuls ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง fase 0 depolarisering และ fase 2 plateau พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alpha-adrenerge receptor อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilatation) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-node และ AV-node เกิดเป็น bradyarytmier และ nodal konduktionsblokade
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (myokardiets kontraktilitetsdepression) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCB’er ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihydropyridiner มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป tabletter med langsom frigivelse จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCB’er ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradykardi, asystoli, AV-ledningsblokering, idioventrikulær rytme, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี metabolisk acidose ที่เป็น mælkesyreacidose จาก lav vævsperfusion, hyperglykæmi จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (EKG-overvågning) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (screening) จะตรวจไม่พบ CCB’er แต่สามารถตรวจหาระดับ CCB’er ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem แลละ nifedipin ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCB’er ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ intraaortisk ballonpumpe สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropin หรือ isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ hjertestimulering การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repeat-dosis aktivt kul สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก slow-tabletter med langsom frigivelse ให้พิจารณาทำ hel tarmskylning และเนื่องจาก CCB’er มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hæmodialyse และ/หรือ hemofiltration จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% calciumchlorid (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% calciumgluconat (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hypercalcæmi ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glucagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ myokardie-depression จากการเป็น พิษของ verapamil, nifedipine และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glucagon จะจับกับ catecholamin-independent receptor และ กระะตุ้น adenyl cyclase ให้สร้าง intracellulær cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี calcium flux เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง calcium kanal นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopyridin เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamil โดยที่ 4-aminopyridin มีฤทธิ์เพิ่ม calciumtilstrømning และลลด kaliumtilstrømning
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Forgiftning som følge af calciumantagonister: Erfaring med verapmil, diltiazem og nifedipin. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Toxicitet og behandling. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Behandling af overdosering med kalciumkanalblokkere. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.