En specifik deletion på kromosom 15 forekommer hos en procent af personer med en almindelig form for epilepsi, hvilket gør mutationen til den mest almindelige risikofaktor for sygdommen, ifølge forskning offentliggjort online den 11. januar i Nature Genetics 1.
Tidligere arbejde har forbundet den samme deletion, der involverer mindst syv gener i 15q13.3-regionen, med autisme, skizofreni og mental retardering. Denne undersøgelse er den første, der kæder regionen sammen med idiopatisk generaliseret epilepsi (IGE), en gruppe af epilepsiforstyrrelser, der menes at have et underliggende genetisk grundlag, hvilket udvider rækken af lidelser, der er forbundet med deletionen.
Det er ikke usædvanligt, at en specifik deletion fører til forskellige resultater. For eksempel er et lille område af kromosom 16 slettet eller duplikeret hos personer med autisme samt hos en lille del af den almindelige befolkning.
Visse områder af kromosom 15 er tilbøjelige til at blive rekombineret, hvilket nogle gange fører til manglende eller duplikeret genetisk materiale.
For eksempel kan deletioner i 15q11.13-regionen føre til neurologiske udviklingsforstyrrelser som Angelman- og Prader-Willi-syndromet, to klinisk forskellige lidelser, der deler nogle genetiske og adfærdsmæssige træk med autisme. Duplikationer af samme region findes også hos op til tre procent af personer med autismem2.
I denne undersøgelse analyserede forskerne generne hos 1.223 personer med idiopatisk generaliseret epilepsi. De afslørede 15q13.3-deletionen hos 12 personer sammenlignet med ingen hos de 3.699 sunde kontroller.
“Det virkelig slående fund er, at det forklarer en procent af generaliseret epilepsi, hvilket er enormt, fordi epilepsi menes at være multifaktoriel med mange involverede gener,” siger Evan Eichler, professor i genomvidenskab ved University of Washington i Seattle, som var med til at lede undersøgelsen.
“At have en enkelt mutation, som er denne deletion, i denne meget betydelige del af personer med generaliseret epilepsi var en overraskelse,” tilføjer Eichler.
Diverse resultater:
I løbet af de sidste par år har undersøgelser afsløret, at 15q13.3-mikrodeletioner – døbt ‘microʼ, fordi de giver kromosomale ændringer, der er for små til at kunne ses i et mikroskop – er beriget i små undergrupper af mennesker med forskellige neuropsykiatriske tilstande.
I 2006 fandt Eichlers gruppe, at 15q13-regionen sammen med fire andre steder på genomet er signifikant omlagt hos personer med mental retardering sammenlignet med raske kontroller3.
Efter yderligere analyse identificerede forskerne specifikke mikrodeletioner i 15q13.3 hos 6 ud af 2 082 – eller 0.3 procent – personer med let til moderat mental retardering, hvoraf mange også har kramper4.
I september 2008 viste to undersøgelser, at 15q13.3-mikrodeletionen forekommer hos 0,2 til 0,3 procent af personer med skizofreni5,6.
En undersøgelse offentliggjort i november forbandt også mikrodeletioner af 15q13.2 og 15q13.3 med autismespektrumforstyrrelser eller træk ved autisme7. I en anden undersøgelse, der blev offentliggjort i december, identificerede forskerne tre drenge med autisme fra en familie med en 15q13.3-mikrodeletion8. Ingen af personerne med autisme i nogen af undersøgelserne havde haft anfald.
Da hver undersøgelse anvendte forskellige kohorter, overlappede diagnoserne sjældent hinanden på tværs af undersøgelserne. I den seneste undersøgelse, siger Eichler, er der ingen tegn på autisme eller skizofreni hos personerne med 15q13.3-mikrodeletionen. Men hans gruppe observerede alvorlig intellektuel funktionsnedsættelse hos 1 og mild funktionsnedsættelse hos 2 af de 12 personer med mikrodeletionen.
I betragtning af det lille antal personer, der har mikrodeletionen, er manglen på overlapning af fænotyper ikke overraskende, siger Dennis Wall, direktør for Harvard Medical Schools Computational Biology Initiative.
Større undersøgelser med mere detaljeret fænotypebestemmelse kan måske afsløre, om personer med mikrodeletionen deler nogen adfærdsmæssige eller biologiske karakteristika, siger han.
Men fænotypebestemmelser, især i forbindelse med undersøgelser på flere steder, kan variere meget – “nok til at åbne muligheden for, at disse 12 måske eller måske ikke har andre funktionsnedsættelser, som simpelthen blev overset”, siger Wall.
Dertil kommer, siger Susan Christian, lektor i humangenetik ved University of Chicago, at der sandsynligvis er andre genetiske interaktioner involveret i de forskellige lidelser.
“Mikrodeletionen alene vil ikke forårsage en bestemt sygdom, men vil interagere med andre forskellige muterede gener for at forårsage de mange lidelser,” siger hun.
Eichlers gruppe er ved at screene flere personer med idiopatisk epilepsi for at afgøre, om specifikke gener er involveret. Mindst én kandidat, CHRNA7, som regulerer signalering mellem to nerveceller, er tidligere blevet inddraget i en sjælden form for epilepsi.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed