KLINISK INTERVENTION MED KROM
Den amerikanske diabetesforenings seneste anbefalinger fastslår, at “på nuværende tidspunkt er det ikke påvist, at der er fordele ved tilskud af chrom hos personer med diabetes” (49).
Litteraturgennemgang
En gennemgang af litteraturen har afsløret adskillige modstridende undersøgelser, der evaluerer tilskud af chrom og parametre, der vurderer kulhydratmetabolismen (21,30-32,50-60) (Tabel 1). Der blev rapporteret om betydelige forskelle i effektivitet, som i det væsentlige forvirrede sundhedsplejerskerne med hensyn til rutinemæssig anvendelse af chrom i diabetiske tilstande. Disse tidligere undersøgelser (12) er vanskelige at fortolke, da mange af dem var open label-undersøgelser og derfor gav anledning til betydelig bias. Yderligere bekymringer er manglen på guldstandardteknikker til vurdering af glukosemetabolisme, anvendelse af forskellige doser og formuleringer og heterogene undersøgelsespopulationer. Specifikt kan begrænsningerne i de tidligere undersøgelser klassificeres som følger:
Studieudformning.
Brug af en kontrolgruppe er af største vigtighed, når man evaluerer effekten af krom, da det er muligt, at patienter, der vælger at bruge krom, kan være forskellige fra ikke-brugere. Således kan kun et randomiseret indgreb endegyldigt fastslå de overordnede virkninger af chrom på insulinvirkningen, da det er dette design, der kontrollerer for skævheder, hvad enten de er kendte eller ukendte, som kan forvirre forbindelsen og vurderingen af chromtilskud og kulhydratmetabolisme. Desværre var mange af de rapporterede undersøgelser, der evaluerede tilskud af chrom, åbne undersøgelser (tabel 1).
Subjektudvælgelse.
De kliniske karakteristika for undersøgelsespersonerne varierede enormt, da flere undersøgelser grupperede type 1- og type 2-diabetikere sammen i evalueringen af chroms virkning (tabel 1). Selv i undersøgelser, hvor der kun blev rapporteret om forsøgspersoner med type 2-diabetes, blev forsøgspersoner faktisk vurderet, mens de var på forskellige behandlinger (f.eks. diæt, sulfonylurinstoffer, metformin, insulin) og på forskellige niveauer af glykæmisk kontrol (32,50,55,58,60). Det er veletableret, at hyperglykæmi sekundært til glukosetoksicitet kan bidrage til en svækkelse af insulinvirkningen (61), og virkningen af medicin, der ændrer insulinvirkningen, er velundersøgt (62,63).
Dosering, formulering, varighed af undersøgelsen.
Den evaluerede varighed af tilskuddet (fra 1 dag til 8 måneder) og den anvendte dosis (fra 100 til 3.000 μg dagligt) varierede enormt i tidligere undersøgelser. Undersøgelser, der specifikt evaluerede ≤200 μg chromchlorid, kunne ikke fremkalde et klinisk respons hos personer med type 2-diabetes (tabel 1). Uusitupa et al. (52) påviste en positiv effekt ved 200 μg CrCl-salt; de øvrige variabler i denne undersøgelse syntes dog ikke at blive ændret af supplerende chrom. Der observeres et mere konsistent klinisk respons ved daglig tilskud af chrom >200 μg/dag i ≥2 måneder (tabel 1). Desuden synes andre former for chrom, især CrP, at være mere biotilgængelige og klinisk mere effektive end chromchlorid i både human- og dyreforsøg. Bevis for en dosiseffekt af CrP blev leveret af en undersøgelse af kinesiske type 2-diabetikere (45). Der blev observeret kort- (2 måneder) og langtidseffekt (4 måneder), hvilket fremgik af reduktioner i faste- og 2-h-glukose- og insulinværdier og langtidsreduktioner i HbA1c-koncentrationer ved anvendelse af varierende doser CrP (200 eller 1 000 μg). Effektiviteten af 1.000-μg-dosen i den kinesiske undersøgelse blev reproduceret i en undersøgelse af personer med metabolisk syndrom (64). I en undersøgelse (57) af 30 kvinder med svangerskabsdiabetes, der fik placebo eller 4 eller 8 μg – kg-1 – dag-1 CrP, havde de to grupper, der fik krom, efter 8 uger signifikant lavere glukose- og insulinniveauer efter 8 uger. Endelig observerede en anden (58), at kortikosteroidbehandlede personer har accelererede chromtab, og at steroidinduceret diabetes blev vendt med CrP-supplementering på 600 μg/dag.
Vurdering af kromstatus.
Mange af de tidligere rapporterede undersøgelser behandlede ikke kromblodniveauets rolle ved baseline eller registrerede eventuelle ændringer ved supplementering. Desuden blev objektive markører til måling af overholdelse af regimet ikke evalueret.
Teknikker til vurdering af respons.
Den største begrænsning i de tidligere undersøgelser kan imidlertid være manglen på sofistikerede metaboliske teknikker til vurdering af kulhydratmetabolisme. Mange af undersøgelserne vurderede respons udelukkende ud fra fasteblodniveauer eller anvendte glukosetolerance- eller blandede måltidstests (tabel 1). Selv om disse test ofte anvendes i kliniske undersøgelser, giver de ikke den følsomhed, der er nødvendig for en præcis vurdering af insulinvirkningen. Vores litteratursøgning fandt ingen undersøgelse, der evaluerede effekten af chromtilskud på insulinfølsomheden ved hjælp af guldstandarden til vurdering af insulinvirkning, dvs. den hyperinsulinæmisk-euglykæmiske clamp. En enkelt undersøgelse (65) anvendte den euglykæmiske clamp, men kun til at vurdere forholdet mellem krom og insulin i blodet, og forsøgspersonerne fik ikke tilskud. En anden undersøgelse (21) evaluerede forsøgspersoner med en hyperglykæmisk clamp og viste, at der blev observeret betydelige stigninger i glukoseudnyttelsen, som var forbundet med stigninger i β-cellens følsomhed over for glukose efter tilskud af chrom. Af de tre andre undersøgelser, der evaluerede en mere sofistikeret teknik til vurdering af insulinvirkning, viste den ene undersøgelse ikke en forbedring af insulinfølsomheden (56) ved hjælp af minimalmodels-teknikken, i modsætning til Cefalu et al. (64). En separat undersøgelse (59) viste gavnlige virkninger hos type 2-diabetikere ved hjælp af insulintolerancetest og homeostasis model assessment-metoden.
Individuals with diabetes
Type 1 and 2 diabetes.
Kinesiske patienter med type 2-diabetes, der fik CrP, oplevede signifikante forbedringer i HbA1c, fastende plasmaglukose (FPG), 2-h glukose (dvs, glukoseniveauer 2 timer efter udfordring), og fastende og 2-h insulin (45). Andre forskere undersøgte virkningerne af ølgær (23,3 μg krom/dag) og kromklorid (200 μg krom/dag) på glukosetolerance, serumlipider og antidiabetisk lægemiddeldosering i et 16-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, crossover-forsøg, der omfattede 78 patienter med type 2-diabetes (23,66). Begge former for tilskud af chrom resulterede i signifikante fald i gennemsnitlig FPG, 2-h glukose og fructosamin. Krombehandling reducerede også lidt de nødvendige doser af antidiabetiske lægemidler, og dette fald opnåede statistisk signifikans for glibenclamid. En anden gruppe vurderede virkningerne af jiangtangkang (8 g t.i.d.), et krysantemumprodukt med et højt indhold af krom, på glukose- og insulinmetabolisme hos 188 patienter med type 2-diabetes (67). Efter 2 måneder reducerede jiangtangkang-behandlingen fastende og postprandiale blodglukose og HbA1c uden nogen tilsvarende ændring i plasmainsulin. Et 16-måneders dobbeltblindet, randomiseret crossover-forsøg (32) med kromchlorid, ølgær, der indeholdt krom som GTF, ølgærekstrakt uden GTF og placebo hos 43 patienter med diabetes viste også positive virkninger af krom på glukose- og insulinmetabolismen. FPG og glukosesvaret på enten et standardmåltid eller tolbutamid blev ikke ændret signifikant af nogen af behandlingerne, men ketose-resistente patienter oplevede en signifikant stigning i postprandial insulin efter behandling med ølgær, der indeholdt GTF. Resultaterne fra en yderligere undersøgelse viste, at tilskud af chrom har en betydelig positiv effekt på glukose- og insulinmetabolismen hos patienter med diabetes. En undersøgelse (68) rapporterede, at 10 dages behandling med CrP (200 μg/dag) signifikant øgede insulinfølsomheden hos patienter med type 1- eller 2-diabetes og også muliggjorde reduktioner i doseringerne af insulin og/eller orale antidiabetika hos disse patienter.
En stor langtidsundersøgelse viste, at 10 måneders behandling med CrP (500 μg/dag) hos 833 patienter med type 2-diabetes forbedrede både FPG og postprandial plasmaglukose signifikant i forhold til baseline (Fig. 3) og reducerede forekomsten af diabetessymptomer, herunder træthed, tørst og hyppig vandladning (60).
Det er ikke alle undersøgelser, der har påvist signifikante positive virkninger af tilskud af chrom hos patienter med diabetes. En gruppe (69) rapporterede ingen signifikant effekt af tilskud af chrom (7-16 måneder med 250 μg/dag) versus placebo på serumglukoseniveauet hos 76 patienter i alderen 42-83 år (hvoraf 25 havde type 2-diabetes) med aterosklerotisk sygdom (69). Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne af et andet mindre forsøg (70), der ikke viste nogen signifikant effekt af tilskud af chrom (200 μg/dag i 2 måneder) versus placebo på hverken blodglukose eller HbA1c hos 30 patienter med type 2-diabetes. Tilsvarende rapporterede en anden undersøgelse, at 6 ugers tilskud med 200 μg/dag krom hos 10 patienter med type 2-diabetes ikke var signifikant forskelligt fra placebo med hensyn til forbedring af glukosetolerance eller fastende eller 2-h-seruminsulin i forhold til placebo. 1-h seruminsulin var dog signifikant lavere med kromtilskud end med placebo (52).
Den manglende signifikante effekt af kromtilskud i disse tre undersøgelser kan hænge sammen med de relativt lave kromdoser og specifikke formuleringer, der blev anvendt til behandling som nævnt ovenfor. Abraham et al. (69) behandlede patienterne med 250 μg/dag CrCl3, Lee og Reasner (70) administrerede 200 μg/dag CrP, og Uusitupa et al. (52) behandlede patienterne i deres forsøg med 200 μg/dag CrCl3. To af de tre undersøgelser, der ikke kunne dokumentere signifikante positive virkninger af chrom på insulin- eller glukosemetabolismen, anvendte således en uorganisk formulering, der absorberes dårligt, og den tredje anvendte en meget lav dosis CrP. Disse kendsgerninger understreger, at kromformulering og -dosis skal overvejes nøje, når man vurderer resultaterne fra undersøgelser, der har vurderet dets metaboliske virkninger hos personer med eller uden diabetes.
Gestational diabetes.
Kromtilskud har også vist sig at være effektivt til at forbedre glukose- og insulinmetabolismen hos kvinder med gestationel diabetes. En placebokontrolleret undersøgelse (57) af 30 kvinder med denne tilstand, der blev behandlet med 4 eller 8 μg/kg CrP eller placebo, viste, at 8 ugers tilskud af chrom signifikant sænkede fastelavnsniveauerne af glukose, insulin og C-peptid i forhold til placebo.
Steroidinduceret diabetes.
Ravina et al. (58) viste, at indgift af chrom også kan vende kortikosteroidinduceret diabetes. De behandlede tre patienter med steroidinduceret diabetes med 600 μg/dag CrP og rapporterede, at fastende blodglukoseværdier faldt fra 250 til 150 mg/dl. Behovet for antidiabetiske lægemidler blev også reduceret med 50 % hos disse patienter.
Summary.
Resultaterne fra de ovenfor nævnte forsøg støtter det synspunkt, at tilskud af chrom, især i form af CrP, hos patienter med type 1, type 2, gestationel eller steroidinduceret diabetes kan forbedre både glukose- og insulinmetabolismen. Årsagen til, at kromtilskud var ineffektivt i nogle undersøgelser er ikke klar, men det er værd at bemærke, at alle disse forsøg anvendte relativt lave kromdoser (≤250 μg/dag), anvendte forskellige former for krom eller havde undersøgelsespopulationer bestående af både diabetiske og ikke-diabetiske patienter.
Individer med det metaboliske syndrom
Mange patienter med diabetes har yderligere metaboliske abnormiteter, som tilsammen udgør det, der er blevet omtalt som det metaboliske syndrom. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III har defineret det metaboliske syndrom som tilstedeværelsen af tre eller flere af følgende forhold: taljeomkreds >102 cm hos mænd og >88 cm hos kvinder, serumtriglyceridniveau ≥150 mg/dl; HDL-kolesterol <40 mg/dl hos mænd og <50 mg/dl hos kvinder, blodtryk ≥130/85 mmHg eller serumglukose ≥110 mg/dl (71). Insulinresistens er et centralt træk ved det metaboliske syndrom og er forbundet med øget risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD), selv i fravær af glukoseintolerance (72). Flere undersøgelser har evalueret virkningerne af tilskud af chrom hos patienter med komponenter af det metaboliske syndrom.
Cefalu et al. (64) vurderede virkningerne af 8 måneders behandling med CrP (1.000 μg/dag) eller placebo på glukosetolerance, insulinfølsomhed og kropsfedt hos 29 personer med >125% af den ideelle kropsvægt og en familiehistorie med diabetes. Undersøgelsesresultaterne viste, at CrP-supplementering forbedrede insulinfølsomheden signifikant i forhold til placebo (Fig. 4), men havde ingen signifikante virkninger på glukoseeffektivitet, kropsvægt, abdominal fedt eller BMI. Disse forskere foreslog, at den positive effekt af CrP på insulinfølsomhed uden en tilsvarende ændring i kropsvægt eller BMI kan indikere en direkte effekt af chrom på muskelinsulinvirkning. I modsætning hertil rapporterede en anden undersøgelse (30) ingen signifikante ændringer i glukose- eller insulinmetabolismen i forhold til placebo efter 6 måneders behandling med Cr3+-rig gær (160 μg/dag) i en gruppe på 26 ældre personer med nedsat glukosetolerance og moderat fedme (BMI ∼30 kg/m2 ved baseline).
Personer uden diabetes
De foreliggende data tyder på, at tilskud af chrom i bedste fald har begrænsede virkninger på glukose- og insulinmetabolismen hos personer uden diabetes. En mindre undersøgelse (56), der omfattede 19 ældre ikke-obese ældre personer, der blev behandlet med 1.000 μg/dag CrP eller placebo i 8 uger, viste ingen signifikant effekt af aktiv behandling på insulinfølsomheden. Et andet hold (73) rapporterede, at administration af 400 μg/dag krom i 12 uger hos 44 moderat overvægtige midaldrende kvinder i middelalderen, som også deltog i et vægttrænings- og gåprogram, ikke havde nogen signifikant effekt i forhold til placebo på FPG, seruminsulin, plasmaglukagon eller serum-C-peptid. Chromtilskud (220 μg/dag krom leveret som chromnicotinat) havde heller ikke nogen signifikant effekt i forhold til placebo på fasteglukose eller immunreaktivt insulin hos 26 unge frivillige. Indgivelse af krom reducerede dog signifikant de immunreaktive insulinniveauer hos personer med baselinekoncentrationer >35 pmol/l (31). I modsætning hertil viste resultaterne fra et andet forsøg (74), hvor 24 ældre forsøgspersoner (8 med diabetes) blev behandlet i 8 uger med enten 9 g/dag Cr3+-rig ølgær eller Cr3+fattig torula-gær, at det Cr3+-rige tilskud signifikant forbedrede glukosetolerancen og mindskede insulinproduktionen.
Kroms virkninger på kropsvægt og -sammensætning
Prævalensen af fedme i USA. er høj, og mere end halvdelen af alle voksne er i øjeblikket overvægtige eller fede. Fedme øger risikoen for udvikling af type 2-diabetes, hypertension og hjerte-kar-sygdomme betydeligt (75). Flere undersøgelser har evalueret virkningerne af tilskud af chrom på kropsvægt og -sammensætning hos personer med og uden diabetes.
Kromtilskud har varierende virkninger på kropsvægt og -sammensætning hos patienter med diabetes (26-30,45,56,73,76,77). En undersøgelse af patienter med diabetes viste ingen signifikante virkninger på hverken kropsvægt eller BMI (45), mens en anden undersøgelse af ældre personer med nedsat glukosetolerance påviste signifikante reduktioner i BMI (30). Af de otte dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg hos personer uden diabetes viste tilskud af chrom i tre større undersøgelser et fald i vægt og fedtindhold (26-29,56,73,76,77).
Disse resultater støtter generelt det synspunkt, at tilskud af chrom i bedste fald har beskedne virkninger på kropsvægt eller kropssammensætning hos personer med diabetes og måske mere konsekvente positive virkninger hos raske frivillige. Det skal dog bemærkes, at de fleste af de undersøgelser, der behandlede dette spørgsmål, kun omfattede et lille antal forsøgspersoner og var af relativt kort varighed.
Virkninger af tilskud af chrom på serumlipidprofilen
Flere af de undersøgelser, der evaluerede virkningerne af tilskud af chrom på glukose- og insulinmetabolismen, vurderede også virkningerne af en sådan behandling på serumlipiderne. Resultater fra undersøgelser af patienter med diabetes eller glukoseintolerance samt fra normale forsøgspersoner har vist varierende virkninger af tilskud af chrom på en eller flere komponenter af serumlipidprofilen (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (Tabel 2) (Tabel 2).
Sammenhæng mellem vævskromniveauer og sygdomstilstand
Risiko for koronar hjertesygdom.
To epidemiologiske undersøgelser har evalueret forholdet mellem Cr3-niveauer i tånegle (et mål, der bedst kan afspejle langtidsindtag af sporstoffer) og risiko for koronar hjertesygdom hos mænd. Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS) er en prospektiv undersøgelse, der omfatter 33.737 mandlige sundhedspersonale i USA, som var fri for kronisk sygdom og afgav tånegleprøver i 1987. I løbet af 7 års opfølgning var der 367 bekræftede myokardieinfarkter (MI’er). Der blev matchet to kontrolpersoner med hver caseperson. Undersøgelsesresultaterne viste, at risikoen for infarkt var signifikant reduceret hos mænd i den højeste kvintil for Cr3+ i tånegle. Denne sammenhæng var dog kun signifikant for forsøgspersoner med BMI ≥25 kg/m2 (37).
I en anden undersøgelse udført i HPFS (38) var middelværdien af tåneglechrom (mikrogram pr. gram) 0,71 hos raske kontrolpersoner (n = 361), 0,61 hos diabetiske personer (n = 688) og 0,52 hos diabetiske mænd med prævalent CVD (n = 198, P = 0,003 for tendens). I tværsnitsanalysen var odds ratio (OR) mellem ekstreme kvartiler efter justering af potentielle forstyrrende faktorer 0,74 (95 % CI 0,49-1,11; P = 0,18 for tendens) ved sammenligning af diabetiske med raske kontrolpersoner. En lignende sammenligning mellem diabetiske mænd med udbredt CVD og raske kontrolpersoner gav en OR på 0,45 (95 % CI 0,24-0,84; P = 0,003 for tendens). En nested case-control-analyse, der sammenlignede diabetiske mænd med incidente CVD med raske personer, gav lignende resultater. Disse resultater tyder på, at tilstrækkeligt krom kan være vigtigt for både diabetes og CVD-forebyggelse.
Resultaterne fra HPFS er i overensstemmelse med resultaterne fra European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer (EURAMIC), en incidente, befolkningsbaseret case-control-undersøgelse, der blev gennemført i otte europæiske lande og Israel for at fastslå, om lave koncentrationer af krom i tånegle er signifikant forbundet med øget risiko for MI. Undersøgelsen omfattede 684 case-personer (mænd med en første diagnose af MI inden for 24 timer efter indlæggelse på hospitalet) og 724 kontrolpersoner (mænd med lignende demografiske karakteristika, men uden MI). Gennemsnitlig tåneglechrom var 1,10 mg/kg hos casepersonerne mod 1,30 mg/kg hos kontrolpersonerne. Yderligere analyser viste, at de justerede OR’er for MI for kromkvintil 1-5 var henholdsvis 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 og 0,59 (82). Resultaterne af EURAMIC viser således, at koncentrationen af krom i tånegle har en klart omvendt sammenhæng med risikoen for MI hos mænd. Denne sammenhæng var fortsat signifikant efter justering for alder, BMI, HDL-kolesterol, diabetes, forhøjet blodtryk og rygning.