Hypertriacylglycerolemier
Lipoproteinlipasemangel (LPL) nedarves som en autosomal recessiv lidelse. Hyperchylomikronæmi er til stede fra fødslen. Ved indtagelse af fedt kan triacylglycerolniveauet stige til 5.000-10.000 mg/dL. Chylomikronniveauerne er stærkt forhøjede, men ikke VLDL-niveauerne (type I-hyperlipoproteinæmi). Type I-hyperlipoproteinæmi kan også skyldes mangel på apo C-II, en væsentlig cofaktor for LPL, eller tilstedeværelsen af en LPL-hæmmer i plasmaet. Hyperchylomikronæmi kan være ledsaget af en stigning i VLDL (type V-hyperlipoproteinæmi), hvor LPL ikke er fraværende, men kan være defekt. Lejlighedsvis er denne lidelse forbundet med lave niveauer af apo C-II.
Den alvorlige hypertriacylglycerolæmi af type I og V kan resultere i “eruptive xanthomer”, forhøjede papler i huden, der indeholder lipidbelastede fagocytiske celler. Fagocytose af lipoproteiner af makrofager i lever og milt kan give hepatosplenomegali, abdominal smerte og lejlighedsvis akut pancreatitis. Da insulin kan være nødvendigt for LPL-produktionen, kan LPL-mangel være sekundær til diabetes mellitus. Hyperchylomikronæmi, der opstår ved LPL-mangel, prædisponerer normalt ikke for åreforkalkning. Hos nogle patienter med hyperchylomikronæmi som følge af mutationer i LPL-genet opstår der imidlertid tidlig åreforkalkning. Hos de fleste patienter er morbiditet og mortalitet forårsaget af pancreatitis. Fedtrestriktion i kosten reducerer hyperchylomikronæmi, og patienterne lever et forholdsvis normalt liv.
Reduceret hepatisk optagelse af chylomikronrester og reduktion i omdannelsen af plasma-VLDL til LDL fører til ophobning af to populationer af restpartikler i plasma, en tilstand kendt som dysbetalipoproteinæmi (type III-hyperlipoproteinæmi). Ved papirelektroforese danner det unormale VLDL et bånd i β- til pre-β-regionen (“bredt β”-mønster). I forhold til deres koncentration af apo B er begge populationer af restpartikler udtømt i apo C og beriget i mutant apo E. Da hepatisk optagelse af restpartikler afhænger af apo E, tyder det øgede ophold i plasma af disse restpartikler på en strukturel abnormitet i apo E. De seks fænotyper omfatter tre homozygote (E-4:E-4, E-3:E-3 og E-2:E-2) og tre heterozygote former (E-4:E-3, E-3:E-2 og E-4:E-2). De to apo-E isoformer adskiller sig fra hinanden ved enkelte aminosyresubstitutioner på to steder. Apo E-2 har cystein ved resterne 112 og 158, apo E-3 har cystein ved 112 og arginin ved 158, og apo E-4 har arginin ved 112 og 158. Patienter med dysbetalipoproteinæmi udviser fænotype E-2:E-2; apo E-2, som er forskellig fra den fremherskende wild-type apo E-3, er kendt som mutant E-2. Apo E-2 har en meget lavere affinitet (1 %) for de hepatiske receptorer sammenlignet med de andre fænotyper. Hyperlipoproteinæmi af type III er en multifaktoriel lidelse. Udtrykket af lidelsen involverer ikke kun arven af to alleler for apo E-2:apo E-2, men kræver også andre genetiske, hormonelle og miljømæssige faktorer. F.eks. er diabetes mellitus og hypothyreose ofte forbundet med type III-hyperlipoproteinæmi. Alder, køn, ernæringsstatus og alkoholforbrug er alle faktorer, der påvirker denne lidelse. Der findes andre sjældne varianter af apo E (f.eks. Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu), som kan give anledning til hyperlipoproteinæmi af type III uafhængigt af andre faktorer. Associeringen af apo E-4 og Alzheimers sygdom er blevet bekræftet i mange populationer, men dens betydning for sygdommens patologi afventer en forklaring (kapitel 4).
Patienter med type III hyperlipoproteinæmi udviser forhøjet plasmakolesterol og triacylglycerol samt tilstedeværelse af β- VLDL. Dysbetalipoproteinemikere er tilbøjelige til at få for tidlig vaskulær sygdom, eruptive xanthomer på albuer og knæ og planare xanthomer i palmar- og digitalfolderne. Disse patienter reagerer godt på behandling. Diætbehandling er at foretrække, men lægemiddelbehandling (se nedenfor) kan også være nødvendig.
Primær forhøjelse af VLDL, eller hyperprebetalipoproteinæmi (type IV hyperlipoproteinæmi), forekommer ved familiær hypertriacylglycerolemi eller familiær kombineret hyperlipidæmi. Førstnævnte er karakteriseret ved overproduktion af VLDL-triacylglyceroler, men normal syntese af apo B-100. En familiær form er karakteriseret ved overproduktion af triacylglyceroler og apo B-100. Disse lidelser adskiller sig fra familiær kombineret hyperlipidæmi ved ikke at vise forhøjede LDL-niveauer. Der er identificeret en tredje form for primær hypertriacylglycerolæmi, hvor der er tale om nedsat katabolisme af VLDL snarere end overproduktion. Mild hyperchylomikronæmi kan synes at komplicere disse lidelser baseret på defekt VLDL-metabolisme; den skyldes dog normalt fedme eller overdreven fedtindtagelse gennem kosten og bør ikke forveksles med de tidligere nævnte alvorlige hyperchylomikronæmier. Patienter med enten familiær kombineret hyperlipidæmi eller familiær hypertriglyceridæmi er i risiko for dødelighed som følge af kardiovaskulær sygdom. Ekspression af apolipoprotein (APO)-genet (APOAV), der er placeret proximalt for APOAI/CIII/AIV-genklyngen, nedsætter plasmatriacylglycerolniveauet. Enkeltnukleotidpolymorfismer i APOAV-genlokus er forbundet med høje plasmatriacylglycerolniveauer. Prospektive undersøgelser har vist, at plasmatriacylglycerolniveauer på over 150 mg/dl er en uafhængig risikofaktor for kardiovaskulær sygdom og dødelighed.