Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3)
Klinisk set har MJD betydelig lighed med både SCA1 og SCA2. Den har lignende debutalder i tredje og fjerde årti af livet og har et lignende forløb. Analyse af et stort antal patienter med MJD tyder på, at det kliniske billede ud over ataksi kan omfatte fremtrædende parkinsonistiske træk hos nogle patienter eller betydelige tegn på øvre motoriske neuroner og tegn i forbindelse med forreste horncelle- og sensoriske neuronlæsioner. Langsomme saccader kan forekomme, men normalt i senere stadier.
Klassiske undersøgelser af obduktionsvæv fra klinisk diagnosticeret MJD, før den molekylære afgrænsning, rapporterede et mønster af CNS-læsioner, der var noget anderledes end i andre SCA’er (Sequeiros og Coutinho, 1993). Vævet kom fra familier, som senere blev bekræftet at have MJD-mutationen. I modsætning til andre SCA’er var de cerebellære Purkinje-neuroner relativt bevaret (fig. 5.9) ligesom de inferior olivary-neuroner (fig. 5.10). Neuronudtynding var iøjnefaldende i cerebellare dentatkerner, pallidum, substantia nigra (Fig. 5.11), pontinkerner, røde kerner, forskellige kranienervekerner som f.eks. de oculomotoriske, trochleare, XII. nerve og vestibulære kerner (Fig. 5.12; Rüb et al., 2004), forreste hornceller i rygmarven og neuroner i Clarke’s søjle (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Forskere beskrev neuronale sfæroider i de gracile og cuneate nuclei. Mange af de beslægtede hvide stofbaner, såsom de mediale lemnisci, spinocerebellære baner og dorsale kolonner, viste degenerative forandringer.
Figur 5.9. Cerebellum, MJD (SCA3). Purkinje-neuroner er jævnt fordelt, adskilt af Bergmann-astrocytter. Drop-out af disse store neuroner er langt mindre tydelig end i SCA1. H&E, lav forstørrelse.
Fig. 5.10. Medulla, MJD (SCA3). Regelmæssigt fordelte neuroner findes i bølgerne i den inferior olivary nucleus i den ventrale medulla. LFB/PAS, lav forstørrelse.
Figur 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Spredte neuromelaninholdige neuroner er blandet med pigmentfyldte makrofager. Talrige vacuoler og prolifererende astrocytter fylder den nederste del af feltet. H&E, mellemstor forstørrelse.
Figur 5.12. Lateral medulla, MJD (SCA3). Der ses en mangel på store neuroner i området omkring den vestibulære kerne. LFB/Nissl-farve, intermediær forstørrelse.
Rüb og kolleger (2003, 2008) har udført en detaljeret og systematisk udforskning af MJD-vævsskader ved hjælp af ukonventionelle 100-μm tykke snit, hvilket gav mulighed for bedre definition af patologiske ændringer i definerede anatomiske områder. Disse og andre undersøgelser, som f.eks. dem, der er rapporteret af portugisiske arbejdere, har i det store og hele været enige i de konstaterede resultater.
På makroskopisk niveau er hjernevægten betydeligt lavere, når sygdomsvarigheden har oversteget 15 år. Der er konsekvent atrofi af lillehjernen og hjernestammen. Kranienerverne III til XII er atrofiske, og substantia nigra er depigmenteret.
I cerebellum er dentat- og fastigialkernecellerne udslettet, men tabet af Purkinjeceller er kun moderat til lille (Rüb et al., 2003), og andre har endda beskrevet bevarelse af Purkinjeceller (Sequeiros og Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Overlevende dentatneuroner kan vise grumose degeneration, der er karakteriseret som en kombination af dendritisk ekspansion og proliferation af synaptiske terminaler (Koeppen, 2002). Purkinjecelleimmunoreaktivitet for calbindin er bevaret (Kumada et al., 2000). Granulecellelaget kan udvise astrogliose. Det rapporteres, at TUNEL-farvede præparater viser positive resultater, dvs. tegn på apoptose, i granulecellelaget i et mindretal af tilfældene (Kumada et al., 2000). Afferente og efferente cerebellære hvide substansbaner, f.eks. den midterste og den øverste cerebellære pedunkel, synes degenereret. Den inferior cerebellar peduncle er også påvirket, selv om denne struktur ifølge nogle rapporter er blevet skånet (Durr et al., 1996).
De pontine kerner, der giver input til cerebellum, er tabt i betydelig grad. Der er varierende involvering af forskellige præcerebellære kerner: den røde kerne, den buede kerne, den dorsale paramediane retikulære kerne, den laterale retikulære kerne og kernen af Roller. Den inferior olivariekerne kan kun være lidt involveret eller endda blive skånet. De neuronale populationer af alle de oculomotoriske nervekerner samt de præmotoriske kerner i det oculomotoriske system er udtømt. De beskadigede strukturer omfatter nervekernerne III, IV og VI, den rostrale interstitielle kerne i fasciculus longitudinal medialis, den reticulotegmentale kerne i pons, excitatoriske burst-neuroner for saccader, kernen raphe interpositus og kernen prepositus hypoglossus. Flere abnormiteter i den oculomotoriske funktion af både cerebellær og ikke-cerebellær oprindelse i MJD kan relateres til de patologiske ændringer, som er nævnt her. De vestibulære kerner er konsekvent påvirket. Tab af den vestibulær-okulære refleks kan være et tidligt fund hos MJD-patienter. Alle indtagelsesrelaterede kraniemotoriske kerner er påvirket, herunder motorisk V, facialis, ambigu, dorsal motorisk kerne af X, solitær kerne og associerede kerner i den retikulære formation. Det dopaminerge system i mellemhjernen (pars compacta af substantia nigra og den ventrale tegmentale kerne) kan være decimeret; det kliniske billede af MJD kan hos nogle patienter være domineret af et akinetisk-rigidt syndrom, der minder om parkinsonisme. Der observeres også neurontab i den norepinephrinergiske locus ceruleus. I det kolinerge system er pars compacta i pedunculopontine nucleus påvirket. Kerner, der tjener det auditive system, er påvirket, hvilket påvises ved tab af neuroner i inferior colliculi, laterale lemniscal kerner, superior olivary kerner og cochlear kerner (Rüb et al., 2008). En række somatosensoriske kerner i hjernestammen er konsekvent og alvorligt påvirket hos alle de undersøgte patienter: de trigeminale kerner, de gracile og cuneate kerner og de eksterne cuneate kerner. De hvide stofbaner i hjernestammen, der viser vævsskader, omfatter den mediale og laterale lemnisci, den mediale longitudinale fasciculus og trapezlegemet.
Neuronpopulationerne er reduceret i de thalamiske ventrolaterale kerner, som modtager den cerebellære udstrømning. Celletab i de somatosensoriske ventral posteriore laterale og ventral posteriore mediale thalamiske kerner involverede henholdsvis 80 % og 40 % af de undersøgte tilfælde. Desuden er thalamiske synsrelaterede strukturer som f.eks. de laterale og inferior kerner af pulvinar og det laterale geniculære legeme udtømt for celler. Den afferente visuelle funktion er imidlertid ikke åbenlyst forstyrret hos MJD-patienter. De GABAergiske thalamiske retikulære kerner er påvirket.
Den basale ganglias motoriske loop i telencephalon og diencephalon viser også konsekvent patologi. Neuroner er tabt i pallidum, den subthalamiske kerne og de thalamiske ventrale anteriore kerner (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). Den mediale globus pallidus kan være mere alvorligt påvirket end den laterale (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
I rygmarven er der konsekvent tab af anterior hornceller. Cellerne i Clarke’s søjle er tabt med tilhørende tab af de spinocerebellære baner. De cuneate og gracile fasciculi afslører degeneration relateret til den sensoriske neuropati og tab af dorsalrodsganglionceller, der ofte findes i MJD. Tab af celler i den intermediolaterale søjle er blevet beskrevet, selv om patienterne ikke havde større dysautonomi (Durr et al., 1996). Der ses ofte en perifer neuropati ved MJD, og nervebiopsier har ved morfometri vist tab af både myeliniserede og umyeliniserede fibre (Lin og Soong, 2002).
Den cerebrale neocortex, striatum, det limbiske system, de vigtigste kolinerge og serotoninerge systemer, herunder de basale forhjernen/limbiske kolinerge systemer, hippocampus, magnocellulære basale forhjernens kerner, hypothalamus, raphe kerner, habenular kerne, dorsalhornsneuroner og den somatosensoriske cortex er alle skånet (Rüb et al., 2007).
Sammenfattende findes der en bred korrelation mellem neuropatologien og de kliniske tegn på MJD. Atakien synes mere relateret til degeneration af cerebellære afferente og cerebellære efferente systemer, f.eks. i pontinkernerne og i dentate-neuronerne, end til Purkinjecelleudtynding. Der er også en betydelig involvering af somatosensoriske veje, hvilket kan bidrage til den kliniske ataksi. Desuden er der en betydelig række kliniske mangler forbundet med beskadigede hjernestammenstrukturer, f.eks. mange typer oculomotoriske abnormiteter, tidlig forekomst af vestibulært underskud og betydelige bulbære tegn, f.eks. dårlig hoste og dårlig synkning. Parkinsonsymptomer og andre basale ganglietegn som f.eks. dystoni kan være fremtrædende i MJD; dette korrelerer med de nigrale og striatale læsioner, der tidligere er beskrevet. Amyotrofi og fascikulationer hænger sammen med patologi i de forreste hornceller. Tegn på perifer neuropati er sekundære til tab af dorsalrodsganglionceller og efterfølgende tab af afferente nervefibre i de perifere nerver. Det er værd at bemærke, at patologien ved MJD tidligere er blevet rapporteret som “spinopontin atrofi” og som autosomal dominant striatonigral degeneration.