Den maligne atrofiske papulose (Köhlmeier-Degos sygdom; MAP) blev beskrevet af Köhlmeier i 1941 og dokumenteret som en separat enhed af Degos et al. et år senere. Selv om MAP har været kendt i næsten 70 år, er dens patomekanisme stadig uklar. Som følge heraf har ingen behandling vist sig at være tilstrækkelig tilstrækkelig til at klare sygdommen.
Det er en sjælden sygdom; indtil i dag er der beskrevet mindre end 200 tilfælde i litteraturen. Den første manifestation af MAP forekommer normalt mellem det 20. og 50. leveår, mens enkelte tilfælde med MAP hos nyfødte og børn også er blevet beskrevet. Der er blevet foreslået en genetisk disposition med et autosomalt dominerende træk, da der er rapporteret om hyppigere ramte 1. grads slægtninge.
Den følgende artikel giver en oversigt over MAP samt et resumé af de foreslåede teorier om sygdomsudvikling. Den nøjagtige viden om MAP’s forskningshistorie kan føre til nye uudforskede veje og i sidste ende til opdagelse af patogenesen for denne potentielt dødelige sygdom.
Kliniske manifestationer
Diagnosen af MAP er i størstedelen af tilfældene baseret på de patognomoniske hudlæsioner. De er ca. 0,5-1 cm store papler med et atrofisk porcelænshvidt centrum og en erytematøs, teleangiektal rand, der oftest forekommer på stammen og de øvre ekstremiteter (figur 1,2). Læsionerne viser sig i begyndelsen som små erythematøse papler. Efter et par dage synker centrum ned, og de begynder at vise den karakteristiske morfologi. Håndflader, fodsåler, hovedbund og ansigt er sjældent involveret. Derimod er der også rapporteret om involvering af de indre organer med multiple begrænsede infarkter i tarmen og/eller centralnervesystemet (CNS) samt af andre organer som f.eks. lungerne (som viser sig som pleuritis og/eller perikarditis) og øjnene.
Kutan involvering af Köhlmeier-Degos sygdom, der viser spredte typiske læsioner på de nedre ekstremiteter hos en kvindelig patient.
Karakteristiske læsioner med porcelænshvidt centrum og en omgivende erythematøs rand på de øvre ekstremiteter hos en mandlig patient.
Prognose
På grund af den markant forskellige prognose mellem den tilsyneladende idiopatiske kutane sygdom og MAP med systemisk involvering, er den første variant – i modsætning til den sidstnævnte “maligne” – af nogle forfattere blevet betegnet “benign atrofisk papulose”. Det er dog stadig uklart, om disse to former kan skelnes entydigt fra hinanden, da systemisk involvering kan udvikle sig år efter forekomsten af hudlæsionerne.
Den såkaldte “benigne” form af sygdommen er karakteriseret ved de typiske hudlæsioner, som persisterer over år eller livslangt, uden involvering af de indre organer. Flere tilfælde har udvist tegn på arvelighed, især mellem førstegradsslægtninge. Den maligne variant er karakteriseret ved involvering af huden og de indre organer, der enten opstår samtidig eller efterfølgende. De systemiske manifestationer kan i mange tilfælde følges op af alvorlige komplikationer, nemlig tarmperforation og peritonitis samt trombose i hjernearterierne eller massiv hjerneblødning, meningitis, hjernebetændelse, hjernebetændelse, radikulopati, myelitis, der hos ca. 50 % af patienterne fører til et dødeligt forløb inden for 2-3 år. Lungeinvolvering kan efterfølges af pleuritis og/eller perikarditis. Prognosen kan også påvirkes af omfanget af disse iskæmiske komplikationer, som er bestemmende for dødeligheden. Der er også beskrevet en okulær involvering med påvirkning af øjenlåg, conjuctiva, retina, sclera og plexus choroidus samt udvikling af diplopi og oftalmoplegi som sekundære bivirkninger af den neurologiske involvering. Det faktum, at en systemisk involvering kan udvikle sig pludseligt, flere år efter forekomsten af hudlæsioner, gør en regelmæssig medicinsk opfølgning af patienterne nødvendig.
Diagnose
Diagnosen MAP er en klinisk diagnose og kan understøttes af de histologiske fund. Den klassiske histologi viser en kileformet bindevævsnekrose, som skyldes trombotisk okklusion af de små arterier dybt nede i corium. Disse karakteristiske træk kan dog ikke påvises i alle tilfælde. Harvell et al. undersøgte i en case report histologien af læsionerne i forhold til varigheden af deres eksistens. Tidlige læsioner har vist en overfladisk og dyb perivaskulær lymfocytær infiltration med tydelig mucinaflejring, som mindede om lupus erythematosus. De fuldt udviklede læsioner havde mere fremtrædende forandringer i den dermoepidermale overgang med atrofi af epidermis og et område med sklerose i den papillære dermis. Disse karakteristika kunne være forenelige med en minimal variant af lichen sclerosus et atrophicans. De sene læsioner viste en kileformet nekrose, sparsomme lymfocytter og markant mindre mucinaflejring i forhold til de tidlige og fuldt udviklede læsioner (figur 3).
Biopsi fra hudlæsioner, der viser en kileformet nekrose, arteriolær obliteration, epidermal atrofi, hyperkeratose og disarrangement af kollagenfibrene i corium.
Ingen specifikke ændringer af laboratorieparametre – hvis nogen – er blevet rapporteret, og der findes ingen markører, som kan verificere diagnosen. Det er dog beskrevet, at en relativ stor procentdel af patienterne har defekter i blodkoagulationen.
Etiologi og patogenese
Etiologien af MAP er fortsat uforklaret. Der findes en hel række hypoteser, men ingen af dem har endnu kunnet bevises. De 3 mest rimelige foreslåede hypoteser om sygdommens patofysiologi er vaskulitis, koagulopati og primær dysfunktion af endothelcellerne. Selv om de ovennævnte ætiologiske forslag er heterogene, udelukker de ikke nødvendigvis hinanden. Den samtidige tilstedeværelse af forskellige faktorer, der skaber de rette betingelser for udvikling af trombose, bør overvejes.
Malign atrofisk papulose som vaskulitis
Soter et al. har foreslået, at inflammation i karrene kunne fungere som en udløsende faktor for udvikling af MAP. Denne inflammation blev vurderet som et indledende stadium af sygdommen, da der i de histologiske prøver af patienter med MAP ikke altid blev påvist inflammatoriske celler i de histologiske prøver af patienter med MAP. Su et al. beskrev en “lymfocyt-associeret nekrotisk vaskulitis” som det mest fremtrædende kutane træk ved hudlæsionerne. Desuden observerede de en analogi mellem den disseminerede vaskulitiske proces i sygdommen og hudlæsionerne hos nogle patienter med lupus erythematosus, som syntes at ligne hinanden. I øjeblikket har Magro et al. rapporteret om fremtrædende C5b-9-aflejringer i hud, mave-tarmkanalen og hjernekar hos 4 patienter med MAP, som er døde af sygdommen. Alle tilfælde havde beviser for høj ekspression af interferon-α (baseret på vævsudtryk af MXA, et type I interferon-inducerbart protein), endoteliale tubuloretikulære inklusioner og en interferon-gen-signatur i perifere mononukleære blodceller. MXA-ekspressionen var parallel med mønstret for C5b-9-deposition.
Degos sygdom som koagulopati
En trombus dybt i dermis (stratum reticulare) er den primære begivenhed i MAP. Reduktionen af blodgennemstrømningen og den deraf følgende beskadigelse af endothelcellerne fører til aflejring af mucin og aggregering af mononukleære celler. Flere forfattere har observeret fibrinolytisk dysfunktion hos udvalgte patienter. Stahl et al. og Drucker har beskrevet enkelte patienter, som viste en øget trombocytaggregation in vivo. Begge patienter reagerede meget godt på behandling med trombocytaggregationshæmmere, nemlig aspirin og dipyridamol. Black et al. observerede et fuldstændigt tab af fibrinolyse omkring de små blodkar, i centrum af gamle og nye papler i hudlæsioner hos patienter med MAP. Vazquez-Doval et al. og Olmos et al. beskrev en stigning i aktiviteten af plasminogenaktivatorinhibitor-1, mens Paramo et al. fandt, at serumniveauet af plasminogen var nedsat hos en patient med MAP. Alternativt har Englert et al., Mauad et al. og Farell et al. behandlet enkelte patienter med positiv lupus antikoagulans. Derudover har Yoshikawa et al. beskrevet en vedvarende stigning af trombin-antithrombin III-komplekset og af plasmin-α-2 plasminininhibitor-komplekset. Alle disse observationer kan give en forklaring på MAP’s patogenese. I øjeblikket observerede Meephansan et al. en stærk farvning af infiltrerende inflammatoriske celler i de perivaskulære, intravaskulære og perineurale områder i vævsprøver fra 2 MAP-patienter med stromal cell-derived factor (SDF)-1/CXCL12, som udskilles af knoglemarvsstromal- og endotelceller, aktiverer megakaryocytprækursorer og costimulerer trombocytaktivering.
MAP som primær eller sekundær dysfunktion af endothelcellerne
Tribble et al. antog, at en unormal hævelse og proliferation af det vaskulære endotel kunne udløse kutan, intestinal og centralnervesystemets trombose. Howard og Nishida observerede tubulo-retikulære aggregater i endothelcellerne ved hjælp af elektronmikroskopi. Derfor kunne en virus- eller bakterieinfektion være årsag til endothelforandringer. Andre forfattere påviste intracytoplasmatiske paramyxovirus-lignende inklusioner i elektronmikroskopi af hudprøver fra patienter med MAP. Der er dog ikke blevet leveret noget bevis for paramyxovirus-DNA i hudbiopsier fra patienter via polymerasekædereaktion.
Behandling
Der findes ingen ensartet effektiv behandling af MAP. Forsøg med fibrinolytiske og immunosuppressive terapeutiske regimer som cyclosporin A, azathioprin, cyclophosphamid og kortikosteroider har for det meste været uden held. Desuden er der rapporteret tilfælde, hvor MAP er blevet forværret under immunosupression. Eksplorativ behandling med eculizumab kunne ikke forhindre udvikling eller progression af systemiske manifestationer (personlig kommunikation), på trods af den rapporterede indledende effektivitet på hud- og tarmlæsioner. Andre terapeutiske tiltag med antikoagulantia og forbindelser, der letter blodperfusionen, såsom acetylosalicylsyre (aspirin), pentoxifyllin, dipyridamol, ticlodipin og heparin, har i enkelte tilfælde ført til en delvis regression af hudlæsionerne. Disse midler kan derfor anvendes som en første terapeutisk tilgang til en nydiagnosticeret patient med MAP. Subkutan treprostinil er i øjeblikket blevet afprøvet med succes i et tilfælde med eculizumab-resistent MAP med tarm- og CNSmanifestationer (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, personlig kommunikation).
Da ethvert diagnosticeret MAP-tilfælde potentielt kan udvikle sig til den systemiske, livstruende variant, er en årlig opfølgning obligatorisk. Denne bør omfatte en klinisk inspektion af huden kombineret med yderligere undersøgelser, såsom hjernemagnetisk resonanstomografi, gastroskopi og koloskopi samt røntgen af brystet og abdominal ultralyd for at vurdere den langsigtede prognose.